ベクトリアル輸送に基づく薬剤性腎障害機構の解明及び筋肉との臓器連関

基于向量运输和器官与肌肉的连接阐明药物性肾损伤的机制

基本信息

批准号：
21K15323
负责人：
佐々木将太郎
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Toho University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

医薬品には腎障害を引き起こすものが多く、患者の腎機能低下によって十分な治療を提供することが出来なくなる、あるいは、腎機能の低下を加速させてしまう等の問題が発生している。この問題は腎毒性を示す薬物を認識する輸送担体のベクトリアル輸送によって、薬物が尿細管上皮細胞に一過的に濃縮されることで引き起こされていると考えられる。また、重度の薬剤性筋障害においても腎機能が低下することが知られているように、実務的な腎保護戦略では、多臓器にまたがった薬剤誘発性障害の対策が必要となっている。すなわち、輸送担体の複雑な組織分布および機能を把握し、薬剤誘発性臓器障害を制御することが臨床上の課題となっている。本研究では、腎臓・筋肉において、薬物の生体膜透過を担う新たな輸送担体の機能および薬剤誘発性臓器障害との関連を明らかにすることを目的としている。2022年度は、pH依存性輸送担体モデルとしてDtpAを用い、多彩な基質認識、基質結合について検討した。また、腎臓における新規pH依存性有機アニオン輸送担体の機能レベルでのより詳細な解析を行った。得た結果を以下に示す。pH依存性輸送担体であるDtpAの基質結合には水分子が関与していることが示された。本研究で注目しているpH依存性有機アニオン輸送担体が認識する化合物も、カルボン酸構造を必須とするものの、カルボン酸以外の母核構造については高い容認性を示すことから、基質認識機構において水分子が重要な役割を担っていると考えられる。新規pH依存性有機アニオン輸送担体については、輸送活性に対する古典的H+/モノカルボン酸共輸送担体MCTsの基質・阻害剤の影響について検討を加えた。その結果、MCT1/2の強力な阻害剤AR-C155858による阻害効果が認められなかったことから、pH依存的なアニオン性薬物の輸送に対するMCT1/2の寄与は小さいことが示唆された。

许多药物会造成肾脏损害，并出现问题，例如由于患者的肾功能而无法提供足够的治疗，或可能发生肾功能的恶化。人们认为，该问题是由药物的瞬时浓度通过识别表现出肾毒性的药物的传输载体的矢量运输而引起的。此外，众所周知，即使在严重的药物诱导的肌病中，肾功能也会降低，实用的肾脏保护策略也需要对抗多个器官的药物诱发疾病的对策。换句话说，了解运输载体的复杂组织分布和功能以及控制药物诱导的器官损伤已成为临床挑战。这项研究旨在阐明负责肾脏和肌肉中药物渗透的新运输载体的功能，以及它们与药物诱导的器官损伤的关联。在2022财年，DTPA用作pH依赖性的传输载体模型，以研究各种底物识别和底物结合。此外，对肾脏中新型pH依赖性有机阴离子传输载体的功能水平进行了更详细的分析。获得的结果如下所示。已经表明，水分子参与DTPA的底物结合，DTPA是pH依赖性的转运载体。尽管在本研究中关注的pH依赖性有机阴离子传输载体识别的化合物对于羧酸结构至关重要，但对于羧酸以外的母体核结构，它们也是高度可接受的，因此认为水分子被认为在底物识别机制中起重要作用。关于新型的pH依赖性有机阴离子转运载体，研究了经典H+/单羧酸共转移载体MCT的底物和抑制剂对运输活性的影响。结果表明，MCT1/2的有效抑制剂AR-C15858没有抑制作用，这表明MCT1/2对pH依赖性阴离子药物转运的贡献很小。