ベクトリアル輸送に基づく薬剤性腎障害機構の解明及び筋肉との臓器連関

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医薬品には腎障害を引き起こすものが多く、患者の腎機能低下によって十分な治療を提供することが出来なくなる、あるいは、腎機能の低下を加速させてしまう等の問題が発生している。この問題は腎毒性を示す薬物を認識する輸送担体のベクトリアル輸送によって、薬物が尿細管上皮細胞に一過的に濃縮されることで引き起こされていると考えられる。また、重度の薬剤性筋障害においても腎機能が低下することが知られているように、実務的な腎保護戦略では、多臓器にまたがった薬剤誘発性障害の対策が必要となっている。すなわち、輸送担体の複雑な組織分布および機能を把握し、薬剤誘発性臓器障害を制御することが臨床上の課題となっている。本研究では、腎臓・筋肉において、薬物の生体膜透過を担う新たな輸送担体の機能および薬剤誘発性臓器障害との関連を明らかにすることを目的としている。2022年度は、pH依存性輸送担体モデルとしてDtpAを用い、多彩な基質認識、基質結合について検討した。また、腎臓における新規pH依存性有機アニオン輸送担体の機能レベルでのより詳細な解析を行った。得た結果を以下に示す。pH依存性輸送担体であるDtpAの基質結合には水分子が関与していることが示された。本研究で注目しているpH依存性有機アニオン輸送担体が認識する化合物も、カルボン酸構造を必須とするものの、カルボン酸以外の母核構造については高い容認性を示すことから、基質認識機構において水分子が重要な役割を担っていると考えられる。新規pH依存性有機アニオン輸送担体については、輸送活性に対する古典的H+/モノカルボン酸共輸送担体MCTsの基質・阻害剤の影響について検討を加えた。その結果、MCT1/2の強力な阻害剤AR-C155858による阻害効果が認められなかったことから、pH依存的なアニオン性薬物の輸送に対するMCT1/2の寄与は小さいことが示唆された。