がん細胞の分裂期に起こるpH依存性の新たな細胞死プログラムの研究

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では、私たちが機能解析に取り組んできたがん悪性化因子phosphatase of regenerating liver（PRL）を高発現させた細胞が、弱アルカリ環境で細胞分裂に共役して死ぬ現象にフォーカスして、その分子メカニズムや生物学的重要性を明らかにすることを目的としていた。前年度の研究成果として、PRLを高発現した細胞では細胞周期のM期での染色体整列がうまくいかないことが明らかになっていたので、その点についてさらに詳細な検討を進めた。２０２２年度は、まず染色体分配の進行を解析したところ、M期のanaphaseで染色体が両極に別れた際にその中間地点に染色体が取り残される「lagging chromosome」が観察された。またさらにPRLを高発現させた状態で培養を続けると、染色体数の異常な細胞の割合が顕著に増加していることも明らかになった。これらの実験結果はPRL高発現が細胞分裂プロセスの進行に影響しており、その結果として染色体数の異常が生じることを示唆している。染色体数の異常は悪性化したがん細胞の顕著な特徴としてよく知られており、PRLによるがん悪性化進展の新たな分子機構と考えることができる。PRLはマグネシウムイオントランスポーターCNNMに直接結合して機能阻害することがよく知られている。PRL高発現による細胞分裂進行異常がCNNMの機能阻害によるものか調べるため、培養細胞で内在性CNNMをノックダウンしたり、またCNNMを遺伝的に欠損するマウスの腸上皮細胞での染色体分配の状況について調べた。その結果、PRL高発現を伴うことなく、CNNMの発現抑制や遺伝子ノックアウトによっても紡錘体の配置の異常や、染色体の分配の異常が観察され、CNNMの機能阻害の重要性が示唆された。