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リン脂質排出トランスポーターの活性化による関連疾患治療とリン脂質排出機序の解明

通过激活磷脂外流转运蛋白治疗相关疾病并阐明磷脂外流机制

基本信息

批准号：
21K15355
负责人：
池田義人
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Shiga University of Medical Science (2022)Kobe Pharmaceutical University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

界面活性作用を有する胆汁酸は、脂質などの腸管吸収に重要である一方、胆汁鬱滞による高濃度存在時、細胞膜の脂質二分子膜構造を破壊することで肝障害を惹起する。これまでに研究代表者は、ヒト胆汁中のさまざまな胆汁酸による肝細胞障害が、胆汁中の主要リン脂質であるホスファチジルコリン(PC)と胆汁酸との混合ミセル形成によって減弱することを報告している。すなわち、胆汁中へのPC排出を促進する薬物は、胆汁鬱滞時にみられる肝障害を軽減することが期待できる。胆汁中へのPC排出には、肝細胞の毛細胆管膜に局在するATP-binding cassette transporter B4 (ABCB4)が必要である。本研究では、胆汁鬱滞性肝障害モデルマウスに対するタウリン抱合型ヒオデオキシコール酸(THDC)、タウリン抱合型ウルソデオキシコール酸(TUDC)の投与が及ぼす影響について評価してきた。本年度は、コール酸含有食誘発胆汁鬱滞性肝障害に対してみられたTHDC、TUDCの血中肝障害マーカー(AST、ALT活性上昇)の抑制効果が、Abcb4遺伝子ヘテロ欠損マウスにおいて減弱することを明らかにした。また、THDC、TUDC投与24時間後における胆汁中胆汁酸の組成を評価した結果、THDC、TUDCそれぞれの増大はみられたが、ともにコール酸含有食の自由摂餌によってコール酸に置換されていることが示された。Abcb4遺伝子ホモ欠損マウスは通常食による飼育でもAST、ALTの活性が上昇することに加えて、毛細胆管の障害を示唆するALPの活性上昇もみられたが、TUDC投与はこれらを抑制する傾向がみられた。ABCB4のリン脂質排出機序解明を目的に作出したABCB4変異体発現細胞を用いた検討から、細胞外ループを構成するアミノ酸の特性が重要であることが示されつつあり、今後はその詳細を追求する予定である。

The interfacial activity of bile acids and lipids plays an important role in intestinal tract absorption. In the presence of high concentrations of cholestasis, the structure of lipid membranes and lipid membranes of cell membranes is disrupted, resulting in liver damage. This study was conducted on behalf of the authors of the report on the reduction of hepatocyte damage caused by bile acid in bile and the formation of a mixture of bile acid and major lipids in bile. The excretion of PC in the bile is promoted, and the liver damage is reduced during cholestasis. ATP-binding cassette transporter B4 (ABCB4) is necessary for the excretion of PC in bile and the regulation of bile capillary membrane in hepatocytes. In this study, we evaluated the effects of THDC and TUDC on cholestatic liver disease. This year, the liver damage caused by cholestasis caused by dietary acid was inhibited by increased AST and ALT activity in THDC and TUDC. Abcb4 gene was found to be deficient in cholestasis. The composition of bile acids in bile was evaluated after 24 hours of administration of THDC and TUDC. Abcb4 protein deficiency is the tendency of AST and ALT activity to increase in normal diet and increase in bile duct damage. ABCB4 protein lipid excretion mechanism to clarify the purpose of ABCB4 protein allogeneic development of cells in the use of the study, extracellular protein composition of the acid characteristics are important, the future will be detailed to pursue the predetermined.