関節リウマチの病態形成における濾胞ヘルパーT細胞に発現するPAD4の役割の解明

阐明滤泡辅助性 T 细胞中表达的 PAD4 在类风湿性关节炎发病机制中的作用

• 批准号: 21K15412
• 负责人: 鈴木 一正
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15412/
• 关键词: 関節リウマチ; PAD4; タンパクシトルリン化; 濾胞性ヘルパーT細胞

シトルリン化酵素peptidyl arginine deiminase type 4(PAD4)をコードするPADI4は関節リウマチ(RA)の疾患感受性遺伝子として広く認識されている。PAD4による蛋白シトルリン化とそれらを抗原とする抗シトルリン化蛋白抗体(ACPA)の産生がRAの病態形成に関与すると考えられているが、ACPA陰性のRAも多く存在することより、PAD4によるRAの病態形成にはACPA産生以外の分子機構の関与が示唆される。近年、Th1細胞、Th17細胞に加え、濾胞ヘルパーT細胞(Tfh細胞)のRAの病態形成における重要性が示された。本研究者は本申請研究の予備実験において、naive CD4陽性T細胞からTfh細胞に分化する際に、PADI4の発現が亢進することを見出した。PAD4は核移行シグナルを持つ唯一のPADファミリー分子であり、ヒストンのシトルリン化を介して遺伝子の発現を制御することが知られている。そこで本申請研究では、Tfh細胞内でPAD4により発現制御を受ける遺伝子を網羅的に同定し、Tfh細胞特異的候補分子欠損マウスにおけるコラーゲン誘導性関節炎、及びRA患者の滑膜組織の解析により、RAの病態形成におけるPAD4の新規作用機序を解明し、関節リウマチの新規治療戦略基盤を構築することを目的としているこれまで、マウス脾臓より naive CD4 陽性 T 細胞を採取し、レトロウイルスにより PADI4 を遺伝子導入した後、Tfh 様細胞分化誘導条件で培養し、Tfh 様細胞分化に対する PADI4 遺伝子導入の影響を評価した。次に、上記条件下で分化した Tfh 様細胞をフローサイトメトリーにより純化し、網羅的トランスクリプトーム解析を行い、PADI4 過剰発現により発現が変動する遺伝子を同定する予定としている。

The enzyme peptidyl arginine deiminase type 4 (PAD4), the enzyme PADI4, the sensitivity, the susceptibility, the susceptibility, the sensitivity, the sensitivity, the sensitivity PAD4 antigens, anti In recent years, Th1 cells, Th17 cells, T cells (Tfh cells), RA cells form diseases, and the importance of RA cells shows great importance. In this study, we applied for the study of the differentiation of naive CD4 T cells, the differentiation of Tfh cells and the presence of hyperactivity in PADI4. The PAD4 nuclear transfer device is unique to the PAD system, which is known to be molecular, chemical, chemical, and sensitive. In this application, we have studied the mechanism of syndromes in the recipient subnets of Tfh, intracellular PAD4 markers in RA, subcellular immune response in Tfh, chronic inflammatory disease, synovial tissue analysis in patients with RA, pathogenesis of RA disease, mechanism of action of new rules and regulations. In order to improve the quality of the new rules, the purpose of this study is to induce the growth of naive CD4 cells, the induction of PADI4 cells, the improvement of the conditions for cell differentiation of Tfh cells, the induction of PADI4 cells and the induction of cell differentiation of PBMC. Under the secondary and previous conditions, we need to differentiate between Tfh and Internet users. We will analyze the data of the network, and the PADI4 filter will realize the same as the predetermined one.