ASK1に着目した脳室周囲白質軟化症の新規治療法の開発にむけて

致力于开发以 ASK1 为重点的脑室周围白质软化症新治疗方法

• 批准号: 21K15463
• 负责人: 吉川 美登利
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15463/
• 关键词: ASK1; PVL; LPS; 炎症; 脳室周囲白質軟化症; オリゴデンドロサイト; MAPK

脳性麻痺児の約半数以上を早産児が占め, 早産児の脳性麻痺の主要な原因は脳室周囲白質軟化症(Periventricular leukomalacia; PVL)である。PVLは子宮内感染による過剰な炎症の脳への波及や低酸素虚血による病的ストレスに、早産児脳に特有の白質の脆弱性が相まって生じるとされる。Mitogen-activated protein kinase （MAPK）経路は、酵母から哺乳類に至るまで真核生物において進化的に保存された、ストレスシグナル伝達において中心的な機構の一つである。 Apoptosis signal-regulating kinase1 （ASK1）は、ストレス応答性MAPKであるc-Jun N-terminal kinase （JNK）およびp38の最上流に位置するMAPKKKであり、多様なストレスにより誘導されるアポトーシスや、炎症性サイトカインの産生を中心とする免疫応答においてJNKおよびp38経路の制御を介して重要な役割を果たす分子である。ASK1が子宮内感染に伴う過剰な炎症を惹起し、早産を促すこと、ASK1活性阻害が過剰な炎症反応を抑制し、早産に対する治療的効果を有すること、を2種類の遺伝子改変マウスおよびヒト胎盤検体を用いた解析によりすでに明らかとしている。そこで本研究では、妊娠マウスへのLPS投与により、胎仔および新生仔にオリゴデンドロサイトの障害に代表される白質障害が起こるPVLモデルを利用し早産児PVL発症におけるASK1の関与について明らかとすることを目的とする。

About half of premature babies are born with congenital paralysis, and the main cause of congenital paralysis is periventricular leukomalacia (PVL). PVL is associated with intrauterine infection, inflammation, hypoxemia, premature birth, and linear vulnerability. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, yeast, mammals, eukaryotes, eukaryotes, eukaryo Apoptosis signal-regulating kinase1 (ASK1) is a key molecule in the immune response to c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 at the uppermost position of MAPKK. ASK1 activity is associated with the initiation of inflammation in utero, the promotion of preterm labor, the inhibition of inflammation in utero, and the treatment of preterm labor. This study aims to investigate the relationship between LPS administration during pregnancy, fetal and neonatal development, and the development of ASK1 and ASK1 in premature PVL development.