Interleukin(IL)-38を標的とした肺癌の新規免疫療法の開発

开发针对白细胞介素 (IL)-38 的新型肺癌免疫疗法

• 批准号: 21K15507
• 负责人: 木下 郁彦
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15507/
• 关键词: 肺癌; 腫瘍微小環境; 免疫療法; Interleukin-38; 腫瘍関連好中球; 腫瘍随伴マクロファージ; Inteleukin-38; Interleukin; PD-L1

Interleukin(IL)-38は2001年に発見されたIL-1ファミリーに属する新規サイトカインであり、IL-36受容体に結合し、IL-36シグナル系を阻害することで、抗炎症作用を示す。肺線維症や気管支喘息、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、自己免疫疾患において、IL-38を標的とした治療が開発中であり、IL-38と癌の関連性についても注目を集めている。これまでに我々は、動物実験を用いて、IL-38が腫瘍へのCD8陽性リンパ球浸潤を抑制することで、腫瘍の形成を促進することを報告した。また、肺腺癌の切除検体を用いて腫瘍細胞でのIL-38高発現が独立した予後不良因子であることや、免疫チェックポイント分子であるProgramed cell death ligand 1 (PD-L1)の発現と相関することを報告した。一方で、IL-38の所属するIL-1ファミリーは好中球やマクロファージなどの自然免疫系の活性化に関与することが広く知られている。腫瘍関連好中球(TANs)や腫瘍随伴マクロファージ(TAMs)は抗腫瘍免疫応答を抑制し、腫瘍形成を促進することが知られている。近年、IL-38の受容体であるIL-36受容体KOマウスでは創傷治癒の際に好中球やマクロファージの浸潤が増加することが報告されており、IL-36受容体のアンタゴニストとして作用するIL-38が好中球やマクロファージの浸潤を促進している可能性が考えらえる。本研究によって、IL-38とTANsやTAMsの関連が明らかになれば、IL-38の治療応用への可能性をさらに探究できると考えられる。

白介素（IL）-38是一种属于IL-1家族的新型细胞因子，通过与IL-36受体结合并抑制IL-36信号系统，表现出抗炎特性。目前正在针对涉及IL-38的靶向IL-38治疗，例如慢性炎性疾病，例如肺纤维化，支气管哮喘，类风湿关节炎和自身免疫性疾病，IL-38和癌症之间的联系也引起了人们的注意。到目前为止，我们已经使用动物实验报告了IL-38通过抑制CD8阳性淋巴细胞浸润到肿瘤中来促进肿瘤的形成。此外，使用切除的肺腺癌标本，我们报道了肿瘤细胞中的高IL-38表达是一种独立的预后因素，它与免疫检查点分子的表达相关，Prognald细胞死亡配体1（PD-L1）。另一方面，IL-38属于的IL-1家族众所周知，与先天免疫系统的激活有关，例如中性粒细胞和巨噬细胞。已知与肿瘤相关的嗜中性粒细胞（TAN）和副杂质相关的巨噬细胞（TAM）抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤发生。近年来，据报道，IL-36受体KO小鼠的伤口愈合过程中嗜中性粒细胞和巨噬细胞的浸润增加了IL-38的受体，它会增加，并且IL-38可能充当IL-36受体的拮抗剂的IL-38促进中性粒细胞和麦克拉噬器。如果可以通过这项研究揭示IL-38与TAN和TAM之间的关系，那么它很可能会进一步探索IL-38治疗应用的可能性。