persister癌細胞と腫瘍微小環境の双方を標的とした革新的腫瘍免疫療法の開発

针对持续性癌细胞和肿瘤微环境的创新肿瘤免疫疗法的开发

• 批准号: 22H03078
• 负责人: 大橋 圭明
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03078/
• 关键词: 肺癌; EGFR変異; 腫瘍免疫; EGFR肺癌; EGFR－TKI; 腫瘍微小環境; 腫瘍免疫療法

EGFR変異を伴う肺癌は、日本人の非喫煙者に発生する肺癌の半数以上を占める重要な疾患である。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、発癌の直接的な原因であるEGFRを阻害し一過性に奏効するが、根治的な効果が得られず耐性化する。EGFR-TKI投与後に残存するpersister癌細胞と呼ばれる細胞集団が、根治の障壁として注目されているが、in vitroモデルによる研究では病態の完全解明が困難であった。申請者らは、独自にEGFR遺伝子改変マウスモデルを樹立し、in vivo persister癌細胞マウスモデルの作製に成功した。本研究では、in vivo persister癌細胞マウスモデルを用い1) persister癌細胞およびその腫瘍微小環境の包括的な遺伝子発現解析、2) 臨床応用可能な治療標的の同定、および3) in vivoでの抗腫瘍効果、腫瘍免疫活性化効果を検証する。persister癌細胞と腫瘍微小環境の双方を標的とし、癌の直接阻害および腫瘍免疫活性化による根治的な効果を誘導する革新的な新規治療の基盤データを作り、肺癌根絶を目標とした臨床開発へ橋渡しすることを目的とする。2022年度は、RNAsequencing、免疫染色、フローサイトメトリーによりEGFR-TKI投与後に残存する腫瘍とその腫瘍微小環境を評価した。現在までのところ我々は、EGFR肺癌においてEGFR－TKIは、CD8陽性T細胞を介した抗腫瘍免疫を誘導することを報告した。EGFR-TKI投与後の腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫を最大化するための新規治療標的を探索、評価中である。

EGFR is associated with lung cancer, and more than half of lung cancer in Japanese non-smokers is an important disease. EGFR inhibitors (TKI) are direct causes of cancer development, and EGFR inhibitors are transient causes of cancer development. After EGFR-TKI administration, the remaining persister cancer cells are separated from the remaining cell clusters, the barrier to radical cure remains unnoticed, and research in vitro makes it difficult to fully understand the pathology. The applicant successfully established EGFR gene modification in vivo persister cancer cells. This study is aimed at: 1) analyzing the development of tumor microenvironment in persister cancer cells; 2) identifying potential therapeutic targets for clinical use; 3) identifying anti-tumor and tumor immunoactive effects in vivo. Persister cancer cells and tumor microenvironment both target, cancer direct resistance and tumor immune activation, the effect of innovative new treatment of the disease, lung cancer eradication, clinical development and bridge In 2022, we evaluated the micro-environment of tumor after EGFR-TKI administration, RNA sequencing, immunostaining, and other methods. Now we report that EGFR-TKI and CD8-positive T cells in EGFR lung cancer induce anti-tumor immunity. EGFR-TKI administration in tumor microenvironment to maximize anti-tumor immunity, and new treatment targets to explore, evaluate

项目成果

Egfr変異陽性肺癌に対する Ad-SGE-REICと抗PD-1抗体併用による抗腫瘍免疫賦活効果

Ad-SGE-REIC与抗PD-1抗体组合对Egfr突变阳性肺癌的抗肿瘤免疫激活作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Higo H;Ohashi K;Makimoto G;Nishii K;Kudo K;Kayatani H;Watanabe H;Kano H;Ninomiya K;Hotta K;Maeda Y;Kiura K.;中須賀崇匡，大橋圭明，西井和也，平生敦子，大川祥，髙田健二，西村淳，栗林忠弘，安東千裕， 西達也，森田絢子，槇本剛，二宮貴一朗，藤井昌学，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行
• 通讯作者: 中須賀崇匡，大橋圭明，西井和也，平生敦子，大川祥，髙田健二，西村淳，栗林忠弘，安東千裕， 西達也，森田絢子，槇本剛，二宮貴一朗，藤井昌学，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行

University of Cologne(ドイツ)

科隆大学（德国）

EGFR阻害が誘導するEgfr肺癌に対する抗腫瘍免疫を逐次的VEGFR-2/PD-1阻害が増強する

序贯 VEGFR-2/PD-1 抑制增强 EGFR 抑制诱导的针对 Egfr 肺癌的抗肿瘤免疫

• 发表时间: 2022
• 作者: Higo H;Ohashi K;Makimoto G;Nishii K;Kudo K;Kayatani H;Watanabe H;Kano H;Ninomiya K;Hotta K;Maeda Y;Kiura K.;中須賀崇匡，大橋圭明，西井和也，平生敦子，大川祥，髙田健二，西村淳，栗林忠弘，安東千裕， 西達也，森田絢子，槇本剛，二宮貴一朗，藤井昌学，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行;西井和也，大橋圭明，冨田秀太，中須賀崇匡，平生敦子，大川祥， 西村淳，安東千裕，槇本剛，二宮貴一朗，加藤有加，久保寿夫， 市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，豊岡伸一，鵜殿平一郎，前田嘉信，木浦勝行
• 通讯作者: 西井和也，大橋圭明，冨田秀太，中須賀崇匡，平生敦子，大川祥， 西村淳，安東千裕，槇本剛，二宮貴一朗，加藤有加，久保寿夫， 市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，豊岡伸一，鵜殿平一郎，前田嘉信，木浦勝行

PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer.

PD-1 阻断增强了 Egfr 突变型肺癌中 Ad-SGE-REIC 触发的 CD8 T 细胞依赖性抗肿瘤免疫。

• DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.018
• 发表时间: 2023
• 期刊: Lung Cancer.
• 作者: Nakasuka T;Ohashi K;Nishii K;Hirabae A;Okawa S;Tomonobu N;Takada K;Ando C;Watanabe H;Makimoto G;Ninomiya K;Fujii M;Kubo T;Ichihara E;Hotta K;Tabata M;Kumon H;Maeda Y;Kiura K.
• 通讯作者: Kiura K.