persister癌細胞と腫瘍微小環境の双方を標的とした革新的腫瘍免疫療法の開発

针对持续性癌细胞和肿瘤微环境的创新肿瘤免疫疗法的开发

• 批准号: 22H03078
• 负责人: 大橋 圭明
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03078/
• 关键词: 肺癌; EGFR変異; 腫瘍免疫; EGFR肺癌; EGFR－TKI; 腫瘍微小環境; 腫瘍免疫療法

EGFR変異を伴う肺癌は、日本人の非喫煙者に発生する肺癌の半数以上を占める重要な疾患である。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、発癌の直接的な原因であるEGFRを阻害し一過性に奏効するが、根治的な効果が得られず耐性化する。EGFR-TKI投与後に残存するpersister癌細胞と呼ばれる細胞集団が、根治の障壁として注目されているが、in vitroモデルによる研究では病態の完全解明が困難であった。申請者らは、独自にEGFR遺伝子改変マウスモデルを樹立し、in vivo persister癌細胞マウスモデルの作製に成功した。本研究では、in vivo persister癌細胞マウスモデルを用い1) persister癌細胞およびその腫瘍微小環境の包括的な遺伝子発現解析、2) 臨床応用可能な治療標的の同定、および3) in vivoでの抗腫瘍効果、腫瘍免疫活性化効果を検証する。persister癌細胞と腫瘍微小環境の双方を標的とし、癌の直接阻害および腫瘍免疫活性化による根治的な効果を誘導する革新的な新規治療の基盤データを作り、肺癌根絶を目標とした臨床開発へ橋渡しすることを目的とする。2022年度は、RNAsequencing、免疫染色、フローサイトメトリーによりEGFR-TKI投与後に残存する腫瘍とその腫瘍微小環境を評価した。現在までのところ我々は、EGFR肺癌においてEGFR－TKIは、CD8陽性T細胞を介した抗腫瘍免疫を誘導することを報告した。EGFR-TKI投与後の腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫を最大化するための新規治療標的を探索、評価中である。

具有EGFR突变的肺癌是一种重要的疾病，占日本非吸烟者中发生的一半以上的肺癌。 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制EGFR，这是癌变的直接原因，并暂时反应，但不能提供治愈作用并变得抗性。在施用EGFR-TKI之后，该细胞种群称为持久性癌细胞，引起了人们的注意，作为治愈的障碍，但在体外模型研究中很难完全理解病理学。申请人独立建立了EGFR基因修饰的小鼠模型，并成功地创建了一个体内抗癌细胞小鼠模型。在这项研究中，我们使用体内持续性癌细胞小鼠模型测试1）对持续性癌细胞及其肿瘤微环境的全面基因表达分析，2）鉴定临床适用的治疗靶标，以及3）抗肿瘤和肿瘤免疫激活在体内。目的是为创新的新型疗法创建潜在的数据，这些疗法既靶向持久癌细胞又针对肿瘤微环境，从而诱导直接癌症抑制和肿瘤免疫激活的根本性影响，并以根除肺癌的目标桥接临床发育。在2022财年，通过RNasequencEnd，免疫染色和流式细胞仪评估了EGFR-TKI及其肿瘤微环境后剩余的肿瘤及其肿瘤微环境。迄今为止，我们报道了EGFR-TKI诱导CD8阳性T细胞介导EGFR肺癌中的抗肿瘤免疫。我们目前正在搜索和评估新型的治疗靶标，以最大程度地提高EGFR-TKI给药后肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力。

项目成果

Egfr変異陽性肺癌に対する Ad-SGE-REICと抗PD-1抗体併用による抗腫瘍免疫賦活効果

Ad-SGE-REIC与抗PD-1抗体组合对Egfr突变阳性肺癌的抗肿瘤免疫激活作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Higo H;Ohashi K;Makimoto G;Nishii K;Kudo K;Kayatani H;Watanabe H;Kano H;Ninomiya K;Hotta K;Maeda Y;Kiura K.;中須賀崇匡，大橋圭明，西井和也，平生敦子，大川祥，髙田健二，西村淳，栗林忠弘，安東千裕， 西達也，森田絢子，槇本剛，二宮貴一朗，藤井昌学，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行
• 通讯作者: 中須賀崇匡，大橋圭明，西井和也，平生敦子，大川祥，髙田健二，西村淳，栗林忠弘，安東千裕， 西達也，森田絢子，槇本剛，二宮貴一朗，藤井昌学，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行

University of Cologne(ドイツ)

科隆大学（德国）

EGFR阻害が誘導するEgfr肺癌に対する抗腫瘍免疫を逐次的VEGFR-2/PD-1阻害が増強する

序贯 VEGFR-2/PD-1 抑制增强 EGFR 抑制诱导的针对 Egfr 肺癌的抗肿瘤免疫

• 发表时间: 2022
• 作者: Higo H;Ohashi K;Makimoto G;Nishii K;Kudo K;Kayatani H;Watanabe H;Kano H;Ninomiya K;Hotta K;Maeda Y;Kiura K.;中須賀崇匡，大橋圭明，西井和也，平生敦子，大川祥，髙田健二，西村淳，栗林忠弘，安東千裕， 西達也，森田絢子，槇本剛，二宮貴一朗，藤井昌学，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行;西井和也，大橋圭明，冨田秀太，中須賀崇匡，平生敦子，大川祥， 西村淳，安東千裕，槇本剛，二宮貴一朗，加藤有加，久保寿夫， 市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，豊岡伸一，鵜殿平一郎，前田嘉信，木浦勝行
• 通讯作者: 西井和也，大橋圭明，冨田秀太，中須賀崇匡，平生敦子，大川祥， 西村淳，安東千裕，槇本剛，二宮貴一朗，加藤有加，久保寿夫， 市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，豊岡伸一，鵜殿平一郎，前田嘉信，木浦勝行

PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer.

PD-1 阻断增强了 Egfr 突变型肺癌中 Ad-SGE-REIC 触发的 CD8 T 细胞依赖性抗肿瘤免疫。

• DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.018
• 发表时间: 2023
• 期刊: Lung Cancer.
• 作者: Nakasuka T;Ohashi K;Nishii K;Hirabae A;Okawa S;Tomonobu N;Takada K;Ando C;Watanabe H;Makimoto G;Ninomiya K;Fujii M;Kubo T;Ichihara E;Hotta K;Tabata M;Kumon H;Maeda Y;Kiura K.
• 通讯作者: Kiura K.