Effects of AMPA receptor levels in the brain on bipolar disorder, and its neural basis

大脑中 AMPA 受体水平对双相情感障碍的影响及其神经基础

• 批准号: 21K15748
• 负责人: 太田 航
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15748/
• 关键词: 双極性障害; AMPA 受容体; PET トレーサー; 小脳; 深部小脳核 (DCN); 腹側被蓋野 (VTA); マウス; リバーストランスレーショナル研究; 躁状態; 行動テスト; 動物行動生理学; 精神神経科学

躁状態と抑うつ状態を不定期に繰り返す双極性障害は、生活の質の重大な低下をもたらし生命をも脅かす気分障害である。しかし、双極性障害の生物学的基盤（患者脳内において分子レベル・神経回路レベルでどのような変化が起きているか）に関する理解は立ち後れているのが現状である。研究代表者の所属研究室では、興奮性シナプス入力の大半を担う AMPA 受容体をヒト生体脳で可視化・定量化する世界独自の技術となる PET（ポジトロン断層法）トレーサーの開発に成功している（Miyazaki et al., Nature Medicine, 2020）。また、この AMPA 受容体標識 PET トレーサーを用いて双極性障害患者の脳内 AMPA 受容体分布を画像化した結果、躁状態の臨床スコア（重症度）が高いほど、小脳における AMPA 受容体量が減少している（負の相関がある）ことが明らかになっている（未発表）。上記の臨床データに着想を得て、令和 3 年度には小脳の AMPA 受容体を RNA 干渉法によりノックダウンしたマウスが躁様行動（強制水泳テストおよび尾懸垂テストにおける無動時間の短縮や、ショ糖嗜好性の上昇）を示すことを確認した。すなわち、双極性障害の躁症状が小脳の AMPA 受容体量の低下によって引き起こされている可能性が示唆された。この知見をふまえ、令和 4 年度は双極性障害（躁状態）の発症を司る小脳関連回路を探索した。神経トレーサーおよび薬理遺伝学的手法（DREADD 法）を用いた検討の結果、小脳からの主要な出力元である深部小脳核から中脳腹側被蓋野への経路を特異的に活性化することにより、有意な躁様行動が誘起されることを見出した。本成果は、双極性障害の生物学的基盤を明らかにする上で貴重な知見であり、基礎研究による論理的根拠に基づいた新規診断・治療法の開発への貢献も期待されるものである。

Manic state と う suppression つ state を irregularly に Qiao り return す bipolar handicap of は, life の low quality, and the major な の を も た ら し life を も threats か す 気 points handicap of で あ る. し か し, bipolar handicap of の biology base plate (patients 脳 に お い て molecular レ ベ ル · god 経 loop レ ベ ル で ど の よ う な variations change since が き て い る か) に masato す る understand は made after ち れ て い る の が status quo で あ る. Laboratory research representatives の belongs で は, excitatory シ ナ プ ス の into force most を bear う AMPA by let body を ヒ ト raw body 脳 で visualization, quantitative す る の world alone technology と な る PET (ポ ジ ト ロ ン fault method) ト レ ー サ ー の open 発 に successful し て い る (Miyazaki et al., Nature Medicine, 2020. ま た, こ の AMPA by let body logo PET ト レ ー サ ー を with い て in patients with bipolar handicap of の 脳 AMPA within the capacity distribution を portrait turn し た results, manic state の clinical ス コ ア (severe) high が い ほ ど, small 脳 に お け る AMPA The volume of capacity が decreases by て て る る (negative <s:1> correlation がある) <s:1> とが increases by ら ら になって る る る (not shown). Written の clinical デ ー タ think に を て, make and 3 year に は small 脳 の AMPA dry involved method by let body を RNA に よ り ノ ッ ク ダ ウ ン し た マ ウ ス が manic others in action (mandatory water swimming テ ス ト お よ び tail suspension テ ス ト に お け る reactive time の shortening や, シ ョ の rise) sugar preference を shown す こ と を confirm し た. す な わ ち, bipolar handicap of の が manic symptoms 脳 の AMPA by low capacity size の に よ っ て lead き up こ さ れ て い が る possibility in stopping さ れ た. <s:1> <s:1> insight をふまえ, in the 4th year of Reiwa, <s:1> bipolar disorder (manic state) <s:1> occurrence を department る small 脳 correlation circuit を exploration た. God 経 ト レ ー サ ー お よ び 薬 reason but 伝 learn technique (DREADD method) を with い た beg の 検 results, small 脳 か ら の main な output yuan で あ る deep small 脳 nuclear か ら 脳 ventral tegmental in wild へ の 経 road を specific に activeness す る こ と に よ り, intentionally な manic others action が induced さ れ る こ と を shows し た. This results は, bipolar handicap of の biology base plate を Ming ら か に す る で precious な knowledge on で あ り, basic research に よ る logical root 拠 に base づ い た の open new rules on diagnosis, therapy 発 へ の contribution も expect さ れ る も の で あ る.

项目成果

Reduction of cerebellar AMPA receptors induces bipolar mania-like behavior in mice

小脑 AMPA 受体减少诱导小鼠双相躁狂样行为

• 发表时间: 2021
• 作者: Wataru Ota;Susumu Jitsuki;Tomomi Yamanoue;Tomoyuki Miyazaki;Waki Nakajima;Mai Hatano;Akane Sano;Hideaki Tani;Nobuhiro Nagai;Teruki Koizumi;Shinichiro Nakajima;Masaru Mimura;Hiroyuki Uchida and Takuya Takahashi
• 通讯作者: Hiroyuki Uchida and Takuya Takahashi

Increased activity time (α) and activity fragmentation in a novel bipolar disorder (manic state) mouse model using a reverse translational approach

使用逆翻译方法增加新型双相情感障碍（躁狂状态）小鼠模型的活动时间（α）和活动碎片

• 发表时间: 2023
• 作者: 是木明宏;尾久守侑;宮崎貴浩;竹ノ内一雅;松下佳鈴;本多栞;小泉輝樹;女屋光基;内田裕之;三村將;中島 振一郎;野田賀大;齋藤遼;齋藤 遼;齋藤 遼;Wataru Ota and Takuya Takahashi
• 通讯作者: Wataru Ota and Takuya Takahashi