Effects of AMPA receptor levels in the brain on bipolar disorder, and its neural basis

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躁状態と抑うつ状態を不定期に繰り返す双極性障害は、生活の質の重大な低下をもたらし生命をも脅かす気分障害である。しかし、双極性障害の生物学的基盤（患者脳内において分子レベル・神経回路レベルでどのような変化が起きているか）に関する理解は立ち後れているのが現状である。研究代表者の所属研究室では、興奮性シナプス入力の大半を担う AMPA 受容体をヒト生体脳で可視化・定量化する世界独自の技術となる PET（ポジトロン断層法）トレーサーの開発に成功している（Miyazaki et al., Nature Medicine, 2020）。また、この AMPA 受容体標識 PET トレーサーを用いて双極性障害患者の脳内 AMPA 受容体分布を画像化した結果、躁状態の臨床スコア（重症度）が高いほど、小脳における AMPA 受容体量が減少している（負の相関がある）ことが明らかになっている（未発表）。上記の臨床データに着想を得て、令和 3 年度には小脳の AMPA 受容体を RNA 干渉法によりノックダウンしたマウスが躁様行動（強制水泳テストおよび尾懸垂テストにおける無動時間の短縮や、ショ糖嗜好性の上昇）を示すことを確認した。すなわち、双極性障害の躁症状が小脳の AMPA 受容体量の低下によって引き起こされている可能性が示唆された。この知見をふまえ、令和 4 年度は双極性障害（躁状態）の発症を司る小脳関連回路を探索した。神経トレーサーおよび薬理遺伝学的手法（DREADD 法）を用いた検討の結果、小脳からの主要な出力元である深部小脳核から中脳腹側被蓋野への経路を特異的に活性化することにより、有意な躁様行動が誘起されることを見出した。本成果は、双極性障害の生物学的基盤を明らかにする上で貴重な知見であり、基礎研究による論理的根拠に基づいた新規診断・治療法の開発への貢献も期待されるものである。