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Evaluation of the efficacy of LAT1 inhibitor to tumor stroma and immunity in an allogenic mouse model of colon cancer having abundant stroma.

在具有丰富基质的同种异体结肠癌小鼠模型中评估 LAT1 抑制剂对肿瘤基质和免疫的功效。

基本信息

批准号：
21K15925
负责人：
瀧川英彦
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

当初研究目的として挙げた以下の5点についての研究実績【①ヒト大腸癌組織におけるL-type amino acid transporter 1（LAT1）発現状況と腫瘍微小環境との関連性】154例のヒト大腸癌切除標本に対して、LAT1の免疫染色を行い臨床病理学的な所見との関連について解析を行った。LAT1発現はヒト大腸癌の癌部において68.8%に陽性であり、腫瘍のStage、TNM分類のT因子、N因子と有意な相関関係を認めた。【②癌細胞株でのLAT1発現量依存性のJPH203の増殖抑制効果】10種類の大腸癌細胞株でのLAT1発現量と、LAT1特異的阻害剤JPH203の細胞増殖阻害能との関連性を評価。【③同系免疫応答・間質豊富大腸癌マウスモデルでのLAT1阻害剤JPH203の治療効果】Balb/cマウス由来の大腸癌細胞株CT26を、同マウス由来の間葉系幹細胞と混和し、同マウスの回盲部へ同所共移植し、同系免疫応答・間質豊富大腸癌同所移植モデルを作成し、JPH203による治療実験を行い、腫瘍重量，転移，免疫組織学的分析を行った。【④抗腫瘍効果の網羅的解析の準備】③で作成したマウスモデルで治療による遺伝子発現プロファイルの変化を網羅的解析により評価。JPH203が腫瘍増殖pathwayのみらなず，腫瘍間質活性を抑制するという興味深い知見を得た。【⑤Validation study】網羅的解析で得られた腫瘍間質への作用に着目し，臨床検体でのLAT1発現量と腫瘍間質量の相関性を確認し，in vitro，in vivoの実験においても，腫瘍間質に関連する因子がJPH203投与により抑制されていることを確認し，validationが得られた。

The purpose of this study was to investigate the relationship between L-type amino acid transporter 1 (LAT1) and tumor microenvironment in 154 cases of colorectal cancer. LAT1 was found in 68.8% of patients with colorectal cancer, and T factor and N factor of TNM classification were significantly correlated. (2) Growth inhibition effect of JPH203 on LAT1 expression in cancer cell lines. The correlation between LAT1 expression and LAT1-specific inhibition effect of JPH203 on proliferation in 10 colorectal cancer cell lines was evaluated. Colorectal cancer cell line CT26 derived from Balb/c cells were mixed with mesenchymal stem cells derived from Balb/c cells and co-transplanted into the ileocecal region of Balb/c cells. Syngeneic immune response was established. JPH203 was used to treat the tumor. Tumor weight, migration and immunohistochemical analysis were performed. (4) Preparation of analysis of anti-tumor effect network (3) Preparation of analysis of treatment network (4) JPH203 has been found to inhibit tumor growth pathway and tumor interstitial activity. [5 Validation study] The analysis of the network found that the role of tumor stroma was important, and the correlation between LAT1 detection and tumor mass in clinical conditions was confirmed. In vitro, in vivo, the correlation factor between tumor stroma and JPH203 was confirmed.