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The roll of GPNMB expressed by tumor associated macrophages related to hepatocellular carcinoma

肝细胞癌相关肿瘤相关巨噬细胞表达的GPNMB分布

基本信息

批准号：
21K15978
负责人：
熊谷公太郎
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15978/
关键词：
GPNMB 肝細胞癌マクロファージ腫瘍関連マクロファージ免疫療法

项目摘要

本研究の目的は、切除不能肝細胞癌に対する新規の分子標的治療薬の開発である。以前より我々は肝細胞癌（HCC）にGPNMBが発現し、その浸潤、転移に影響を与えていることを明らかにしたが、そのメカニズムは未だ不明である。一方でGPNMBはマクロファージ、樹状細胞にも発現し、免疫抑制的に作用することも報告されている。我々は、GPNMB変異マウスを用いて、がん微小環境においてGPNMBが与えている影響について検討した。前年度はDENを用いた自然発癌モデルを試みたが死亡率が高く、中止し、今年度はC57BL6を背景とした野生型（WT）およびGPNMB変異型（R150X）マウスを用いて、マウス肝癌細胞であるHepa1-6（2×106 cells/mouse）を脾臓に注射する肝転移モデルを作成し、死亡率も低く、評価可能なモデルを確立した。結果としては、WTに比し、R150Xでは肝組織における腫瘍面積が有意に縮小していた（WT vs R150X 5.635% vs 1.200%, p = 0.0456）。CD3+CD4+T細胞（22.2% vs 23.0%）、CD3+CD8+T細胞（40.9% vs 44.1%）に差はなかったが、WTに比し、R150XでCD3+CD4+T細胞はT-bet+が増加し（31.0% vs 66.8%）、Foxp3+が低下した（49.6% vs 39.5%）。CD3+CD8+細胞はPD-1発現が低下し（89.5% vs 73.3%）、CD68+マクロファージはPD-L1発現が低下していた（58.6% vs 39.2%）。以上の結果から、GPNMBは、がん微小環境において浸潤するCD4+T細胞を制御性T細胞に誘導し、CD8+T細胞のPD-1発現ならびにCD68+マクロファージのPD-L1発現が亢進し、癌の発育に対して促進的に作用している可能性が示唆された。

The aim of this study is to develop novel molecular target therapies for unresectable hepatocellular carcinoma. In the past, hepatocellular carcinoma (HCC) was diagnosed, infiltrated, and affected by GPNMB. One side of the GPNMB report is the role of dendritic cells in the development of immune suppression. GPNMB is different from other environments. In the past year, the mortality rate was high, and the mortality rate was low. In this year, the mortality rate was low and the possibility of liver metastasis was established in Hepa1 - 6 (2 × 106 cells/mouse), Hepa1-6 (2×106 cells/mouse) and Hepa1-6 (2×106 cells/mouse). The results showed that the tumor area in liver tissue was significantly smaller than WT and R150X (WT vs R150X 5.635% vs 1.200%, p = 0.0456). CD3 + CD4 +T cells (22.2% vs. 23.0%), CD3 + CD8 +T cells (40.9% vs. 44.1%) were significantly higher than WT, CD3 + CD4 +T cells increased with R150X (31.0% vs. 66.8%), Foxp3 + decreased (49.6% vs. 39.5%). CD3 + CD8 + cells showed lower PD-1 expression (89.5% vs 73.3%), CD68 + cells showed lower PD-L1 expression (58.6% vs 39.2%). These results suggest that GPNMB may play a role in inhibiting the induction of CD4 +T cells in microenvironments, in inhibiting PD-1 expression of CD8 +T cells, and in promoting PD-L1 expression of CD68 + T cells in cancer development.