Development of Novel Immunotherapeutic Strategies Targeting Eicosanoids that Regulate Hepatocellular Carcinoma Immune Mechanisms

针对调节肝细胞癌免疫机制的类二十烷酸的新型免疫治疗策略的开发

• 批准号: 22K15992
• 负责人: 野阪 拓人
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15992/
• 关键词: 肝細胞がん; エイコサノイド; 腫瘍関連マクロファージ; 5-LOX; 免疫微小環境; がん免疫微小環境; 免疫療法

肝がん免疫療法において免疫微小環境は治療応答性に関わるため、免疫制御機構の解明と治療法の開発が課題である。研究代表者らは、アラキドン酸から生合成される生理活性脂質（エイコサノイド）が、肝がん転移肺内の免疫細胞より産生され、がんを進展させる機構を報告した。一方、エイコサノイドは免疫環境を制御する分子として注目されている。本研究では肝がん微小環境における生理活性脂質（エイコサノイド）の作用の解明と、免疫療法に対するエイコサノイド産生制御薬のアジュバント効果の検証を行い、新規治療展開の確立を目指している。2022年度（初年度）には、肝細胞がん患者手術標本および、肝細胞がんマウスモデルを用いた検討により、① CD163陽性腫瘍関連マクロファージ（Tumor-associated macrophage：TAM）が5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）を発現し、ロイコトリエン（LT）を産生すること。② LTが肝癌細胞のERK1/2のリン酸化や幹細胞関連遺伝子（POU5F1、c-MYCなど）の発現上昇を介して、肝癌細胞の増殖活性や幹細胞能を亢進させることを明らかとした。すなわち、免疫細胞由来のエイコサノイドによる直接的作用することによる癌進展機序を明らかにし、Biomedicine & pharmacotherapyに報告した。エイコサノイドはがん微小環境を構成する多くの免疫細胞・間質細胞の動態や機能に対し作用しうるが、統合的な解析はなされていない。現在、肝がん組織標本における、腫瘍内免疫細胞の局在と細胞数を解析し、エイコサノイド関連酵素である5-LOX、COXの発現との関連性を検討している。免疫微小環境におけるエイコサノイドの新規作用や、免疫細胞間ネットワークの解明することにより、肝癌治療における新規治療アプローチにつながることが推察され、独自性と臨床的意義がある。

Liver immunotherapy, immune microenvironment and therapeutic response, immune control mechanism and the development of the problem Research representatives report on the production and development of physiologically active lipids in the liver and lung A side, a side This study aims to clarify the role of physiologically active lipids in liver microenvironment, to develop evidence for the effects of immunotherapy on the production and control of lipids, and to establish guidelines for the development of new therapies. In 2022 (initial year), the development of 5-LOX (5-LOX) and LT (5-LOX) in CD163-positive Tumor-associated macrophage (TAM) were discussed. (2) ERK1/2 activation and stem cell-related gene (POU5F1, c-MYC) activation in HCC cells are mediated by LT, proliferation activity of HCC cells and stem cell activation. The mechanism of cancer progression is described in Biomedicine & Pharmacotherapy. The microenvironment is composed of a variety of immune cells and stromal cells, and their dynamic functions are analyzed and integrated. Now, the relationship between the expression of 5-LOX and COX in liver tissue and the number of immune cells in tumors was studied. The new regulation of immune microenvironment, the new regulation of immune cell interaction, the new regulation of liver cancer treatment, the independent clinical significance.

项目成果

Hepatocellular Carcinoma-Derived GM-CSF Induces Leukotriene Production in Tumor-Associated Macrophages Contributing to Tumor Progression

肝细胞癌衍生的 GM-CSF 诱导肿瘤相关巨噬细胞产生白三烯，从而促进肿瘤进展

• 发表时间: 2022
• 作者: Nosaka T;Murata Y;Akazawa Y;Naito T;Takahashi K;Matsuda H;Ohtani M;Nakamoto Y
• 通讯作者: Nakamoto Y

腫瘍関連マクロファージ由来ロイコトリエンによる肝癌進展機構と治療標的の可能性

肝癌进展机制及肿瘤相关巨噬细胞白三烯的潜在治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: 平松 活志;野阪 拓人;中本 安成;野阪拓人，村田陽介，中本安成
• 通讯作者: 野阪拓人，村田陽介，中本安成

Hepatocellular carcinoma progression promoted by 5-lipoxygenase activity in CD163(+) tumor-associated macrophages.

• DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114592
• 发表时间: 2023-03
• 期刊: Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie
• 作者: Takuto Nosaka;Y. Murata;Kazuto Takahashi;Tatsushi Naito;Kazuya Ofuji;Hidetaka Matsuda;M. Ohtani;K. Hiramatsu;Y. Imamura;T. Goi;Y. Nakamoto

腫瘍関連マクロファージ由来ロイコトリエンによる肝癌進展機構の解析

肿瘤相关巨噬细胞白三烯对肝癌进展机制的分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 平松 活志;野阪 拓人;中本 安成;野阪拓人，村田陽介，中本安成;野阪拓人，村田陽介，中本安成
• 通讯作者: 野阪拓人，村田陽介，中本安成

イメージング計測AIを用いた肝癌腫瘍内M2 Tumor-Associated Macrophageの細胞形状解析と細胞内脂質代謝の検討

利用成像测量AI分析肝癌肿瘤中M2肿瘤相关巨噬细胞的细胞形态和细胞内脂质代谢

• 发表时间: 2022
• 作者: 平松 活志;野阪 拓人;中本 安成
• 通讯作者: 中本 安成