Development of Novel Immunotherapeutic Strategies Targeting Eicosanoids that Regulate Hepatocellular Carcinoma Immune Mechanisms

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肝がん免疫療法において免疫微小環境は治療応答性に関わるため、免疫制御機構の解明と治療法の開発が課題である。研究代表者らは、アラキドン酸から生合成される生理活性脂質（エイコサノイド）が、肝がん転移肺内の免疫細胞より産生され、がんを進展させる機構を報告した。一方、エイコサノイドは免疫環境を制御する分子として注目されている。本研究では肝がん微小環境における生理活性脂質（エイコサノイド）の作用の解明と、免疫療法に対するエイコサノイド産生制御薬のアジュバント効果の検証を行い、新規治療展開の確立を目指している。2022年度（初年度）には、肝細胞がん患者手術標本および、肝細胞がんマウスモデルを用いた検討により、① CD163陽性腫瘍関連マクロファージ（Tumor-associated macrophage：TAM）が5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）を発現し、ロイコトリエン（LT）を産生すること。② LTが肝癌細胞のERK1/2のリン酸化や幹細胞関連遺伝子（POU5F1、c-MYCなど）の発現上昇を介して、肝癌細胞の増殖活性や幹細胞能を亢進させることを明らかとした。すなわち、免疫細胞由来のエイコサノイドによる直接的作用することによる癌進展機序を明らかにし、Biomedicine & pharmacotherapyに報告した。エイコサノイドはがん微小環境を構成する多くの免疫細胞・間質細胞の動態や機能に対し作用しうるが、統合的な解析はなされていない。現在、肝がん組織標本における、腫瘍内免疫細胞の局在と細胞数を解析し、エイコサノイド関連酵素である5-LOX、COXの発現との関連性を検討している。免疫微小環境におけるエイコサノイドの新規作用や、免疫細胞間ネットワークの解明することにより、肝癌治療における新規治療アプローチにつながることが推察され、独自性と臨床的意義がある。