INO80クロマチンリモデリング複合体による白血病制御機構の解明

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クロマチンリモデリング関連遺伝子であるINO80C遺伝子に関しては現在までin vitroのノックダウン細胞株を用いた実験を進めており、また関連して別のクロマチン関連遺伝子として代表的なコヒーシン関連遺伝子であるStag2遺伝子のノックアウトマウスを用いた実験についても並行して開始した。胎児肝細胞を移植したStag2ノックアウトマウスは末梢血が骨髄系への分化傾向を示すことを確認し、また骨髄細胞も野生型とは異なる表現型を示すことを確認している。もともとコヒーシン関連遺伝子は骨髄異形成症候群などをはじめとした骨髄系腫瘍で変異が多く観察されることが知られている。それに加えて所属研究室で所有するポリコーム複合体関連遺伝子であるEzh2遺伝子のノックアウトマウスを用いて同様の実験を行った。表現型はStag2ノックアウトマウスの場合とはやや異なるものの、RNAシークエンスでは造血幹細胞・前駆細胞の遺伝子発現変化に共通のパターンがみられ、ATACシークエンスではオープンクロマチン領域に共通する領域が認められた。分化関連の遺伝子発現変化や、細胞周期に関連する変化が顕著にみられたが、そのほか様々な制御機構に関わる分子の変化もみられている。これらの遺伝子変異が骨髄系腫瘍の病態変化に直接関わるような変化を同定するため、現在モチーフ解析を用いて転写因子の結合の傾向に関しても検証を進めている。また、ChIPシークエンスを用いた解析についても追加での実施を検討している。