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Investigation of the roles of alveolar macrophages in connective tissue disease-associated interstitial lung disease with progressive fibrosis

肺泡巨噬细胞在结缔组织病相关间质性肺病伴进行性纤维化中的作用研究

基本信息

批准号：
21K16304
负责人：
藤井渉
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

全身性強皮症、関節リウマチ、多発性筋炎・皮膚筋炎などの膠原病ではしばしば間質性肺疾患を合併しCTD-ILDと呼ばれるが、その病因、分子病態について十分解明されているとは言い難い。また間質性肺疾患の中で免疫抑制治療にも関わらず進行性の肺線維化により肺機能低下をきたす病態はPF-ILDと呼ばれ臨床上問題となっているが、その病態には未だ不明な点が多く、早期診断のためのバイオマーカーも存在しない。本研究ではPF-ILDの特徴を満たすCTD-ILD患者気管支肺胞洗浄液(BALF)中の免疫細胞をシングルセルRNA-seq(scRNA-seq)、マルチカラーフローサイトメトリー、ELISAより統合的に解析し、進行性線維化に関わる因子を同定することを目的とし研究を行った。 2022年度はPF-ILDの基準(標準治療にも関わらず24ヶ月以内に10%以上の努力性肺活量の低下、または5%以上の努力性肺活量の低下かつ呼吸困難症状の悪化、または画像評価で肺線維化領域の拡大)を満たすCTD-ILD患者12症例、対照群としてnonPF-ILD32症例からBALF検体と末梢血液検体を採取し、scRNA-seqとフローサイトメトリー、 ELISAによる解析を行なった。その結果PF-ILD患者BALF中では補体成分の一つであるC5aが有意に上昇していることを見出した。またscRNA-seqを用いたBALF及び血液細胞の網羅的遺伝子発現解析により、肺胞マクロファージおよび好中球を複数のサブセットに分けることができ、PF-ILDのBALF中で単球由来肺胞マクロファージが、血液中では重症新型コロナウイルス感染症との関連が報告されている未成熟好中球が増加していることが分かり、肺線維症における共通の病態機序が示唆された。これらの知見はPF-ILDのバイオマーカーや新たな治療標的となり得る可能性があると考えられる。

Systemic scleroderma, joint disease, multiple tendonitis, dermatotendonitis, collagen disease, interstitial lung disease, combined with CTD-ILD, multiple etiologies, molecular pathologies, and other complications are well understood. In interstitial lung disease, immunosuppressive therapy is associated with progressive pulmonary maintenance, decreased lung function, pathological PF-ILD, and clinical problems. This study aims to investigate the characterization of PF-ILD and the identification of factors associated with progressive linear maintenance by immunocyte scRNA-seq (scRNA-seq), ELISA, and integration in bronchial lavage fluid (BALF) from CTD-ILD patients. PF-ILD benchmark for 2022 12 cases of CTD-ILD, 32 cases of nonPF-ILD, 32 cases of BALF and peripheral blood samples, scRNA-seq, 12 cases of nonPF-ILD, 12 cases of nonPF-ILD, 12 cases of nonPF-ILD, 32 cases of nonPF-ILD ELISA analysis was performed. The results of PF-ILD patients BALF complement components increased intentionally. The use of scRNA-seq in BALF and blood cell networks resulted in the analysis of gene expression in the lung, lung, and spleen cells, and the increase in immature spleen cells in PF-ILD. The common pathological mechanism of pulmonary vascular disease is shown. The possibility of obtaining new treatment targets is examined.