Development of novel therapies for biliary atresia using bile duct organoids

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新生児・乳児に発症する重症胆汁うっ滞疾患である胆道閉鎖症においては、標準術式である肝門部空腸吻合術の成績向上にもかかわらず黄疸が完全に消失しない症例が2-3割ほど存在し、肝移植が適応となることもある。しかしながら、ドナー不足など重大な課題が未解決であり、自己肝機能を向上させるような新規治療戦略の開発が必要と考えられる。そこで本研究は、動物モデルを利用して胆道閉鎖症に対する新規治療戦略を見いだすことを狙いとし、①胆管上皮に純化したラットオルガノイド培養の確立を目指し、②総胆管結紮による閉塞性黄疸モデルラット脾臓に移植することを計画する。これら技術を確立できれば、生命予後・胆管上皮の組織形態・分子発現変動の評価をおこない、その治療効果を明らかにする予定である。本年度は、②を進めるための予備実験として、既報にしたがってマウス総胆管を結紮して閉塞性黄疸を呈するモデル作成に取り組んだ。術中操作や術後の生存率などが安定し、その後解析した結果では血液学的・組織学的に既報とも矛盾ない良好な閉塞性黄疸モデルが確立できた。結果的には、術後の安定した生存率も確認できたことで、今後の解析のための個体確保は問題ないことが確認された。今後は、前年度までに取り組んだマウス胆管オルガノイド培養をもとに、培養方法・総胆管結紮モデルともにラットの取り扱いへ移行し、スムーズに移植モデル作成を確立できるよう進めていきたい。