肺がん治療耐性に対する鉄代謝異常に着目した新規治療法への挑戦

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本研究は、がん細胞における鉄代謝異常ががんの悪性化に及ぼす影響を明確にし、非小細胞肺がん、特に種々の機序により既存薬物治療に抵抗性を獲得した治療耐性肺がんに対する鉄代謝異常を標的とした新規治療戦略の開発を目的としている。令和３年度では、肺がん細胞は正常細胞（気管支上皮細胞）に比し細胞内鉄イオン濃度が高く、また薬剤耐性株EGFR―TKIオシメルチニブに対する耐性株）は親株よりもさらに高濃度であることを明らかにした。さらにこれら肺がん細胞では、鉄剤投与により細胞遊走能は上昇し、オシメルチニブに対する感受性の著明な低下を認める、そして分子標的治療薬に対する感受性の低下を確認した。耐性株における鉄代謝異常ががん進展および治療抵抗性獲得の一因となることを示した。令和４年度は、まず鉄キレート剤（デフェラシロクス）を用いた薬剤耐性株に対する治療効果について検討した。デフェラシロクスの併用により薬剤耐性株の細胞内鉄イオンは完全に除去され、オシメルチニブに対する治療抵抗性が軽減することを確認した。次に鉄過剰状態が治療抵抗性をもたらす機序について検討した。EGFR肺がん細胞は、オシメルチニブ治療により細胞内ROS産生が誘導され、その結果アポトーシスに陥るが、鉄過剰状態ではROS産生が抑制されており、これにより治療耐性を生じていると考えられた。さらにオシメルチニブにデフェラシロクスを併用することにより、耐性株におけるROS抑制が解除され感受性が改善することを明らかにした。