PARP阻害剤の抵抗性獲得を防ぐーBRCA1/2変異オルガノイドの活用ー

防止获得 PARP 抑制剂耐药性 - BRCA1/2 突变类器官的利用 -

• 批准号: 21K16822
• 负责人: 吉浜 智子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16822/
• 关键词: 卵巣癌; オルガノイド; トランスクリプトーム; オミクス; オラパリブ; ＰARP阻害剤

卵巣癌オルガノイドバンクの検体を用いて、ex vivoにおいてPARP阻害薬に対する抵抗性獲得機構を明らかにし、抵抗性獲得を防ぐ薬剤を開発すること、BRCA1/2変異卵巣癌（高異型度漿液性癌）オルガノイドを用いてPARP阻害薬投与後のMinimal residual disease（MRD）におけるゲノム、トランスクリプトーム、エピゲノムの変化を解析し、抵抗性獲得の主要な分子機構を明らかにすること、抵抗性獲得を防ぐ低分子化合物および核酸医薬を開発することを目的に2022年度も研究を行った。2021年度にオラパリブをBRCA1に病的バリアント（p.L63X）を有し野生型アレルのLoss of heterozygosity（LOH）が起きている卵巣癌（高異型度漿液性癌）オルガノイドに低濃度で長期投与してから発現の増加が認められた遺伝子Aに関して、ウエスタンブロットおよびqPCRにより実際にオラパリブ投与でオルガノイドにおいて発現が増加することを確認した。遺伝子A CRISPRノックアウト卵巣癌オルガノイドを2クローン作成した。遺伝子Aは転写因子ではないが、遺伝子Aの転写因子に関してもATACシーケンスのオープンクロマチン領域モチーフ解析をすすめた。また遺伝子Aの増加がオラパリブの抵抗性に臨床においても寄与しているかを明らかにするべく、オラパリブ投与前後の臨床検体サンプルの収集を行った。

这项研究是在2022年进行的，其目的是使用卵巢癌的类器官库的标本，以阐明抗抵抗的机制，以实现PARP抑制剂，并开发防止耐药性获取的药物，以分析基因组，转录组和表观基因组中的最小疾病（MRD）术语（MRD）的术语（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MRD）（MR非典型浆液性癌症）类器官，以阐明耐药性获取的主要分子机制，并开发小分子化合物和核酸药物，以防止耐药性获取。在2021年，在BRCA1中具有病理变异（P.L63X）和野生型等位基因丧失的杂合性（LOH）的表达（低浓度）在低浓度下通过Western Blot和QPCR确认，基因A在BRCA1中具有病理变异（P.L63X）和野生型等位基因损失，从而通过Western Blot和QPCR确认了OLEARIB在OLEARIB中的表现来证实，该基因A已被证明在BRCA1中具有病理变异（P.L63X）和野生型等位基因丧失（在低浓度）中的野生型等位基因丧失在OLE中的表达确认。克隆了基因CRISPR敲除卵巢癌器官。尽管基因A不是转录因子，但我们还建议分析ATAC序列中的开放染色质区域基序，以阐明基因A A的增加是否也有助于Olaparib的抗性，在Olaparib之前和之后收集了临床标本样品。

项目成果

進行卵巣癌治療戦略における、体腔液由来のセルブロックを用いた遺伝学的検査の有用性について

使用体腔液细胞块进行基因检测在晚期卵巢癌治疗策略中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 千代田達幸;吉浜智子;青木大輔;吉浜智子//千代田達幸//中村康平//四十物絵里子//小林佑介//西尾 浩//山上 亘//西原広史//青木大輔
• 通讯作者: 吉浜智子//千代田達幸//中村康平//四十物絵里子//小林佑介//西尾 浩//山上 亘//西原広史//青木大輔

Toxicity profile of olaparib maintenance monotherapy for Japanese platinum-sensitive relapsed ovarian, fallopian tube and primary peritoneal cancer patients.

奥拉帕尼维持单一疗法对日本铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的毒性特征。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yoshihama T;Chiyoda T;Kuroda Y;Kobayashi Y;Yamagami W;Aoki D
• 通讯作者: Aoki D

漿液性癌以外の組織型の卵巣癌再発に対してOlaparibを投与した4例

奥拉帕尼治疗浆液性癌以外的卵巢癌组织学复发的 4 例

• 发表时间: 2021
• 作者: 島田智子;吉浜智子;千代田達幸;高橋美央;黒田由香;吉村拓馬;平野卓朗;辻 浩介;西尾 浩;仲村 勝;山上 亘;青木大輔
• 通讯作者: 青木大輔

進行卵巣癌・卵管癌・腹膜癌が疑われた症例に対する診断的腹腔鏡手術の有用性の検討および当院における工夫について

诊断性腹腔镜手术对晚期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌疑似病例的有效性探讨及我院的创新

• 发表时间: 2021
• 作者: 吉浜智子;林 茂徳;高橋美央;吉村拓馬;坂井健良;辻 浩介;西尾 浩;千代田達幸;山上 亘;阪埜浩司;青木大輔
• 通讯作者: 青木大輔

PARP阻害薬の登場に伴う進行卵巣癌治療戦略の変遷についての検討

随着 PARP 抑制剂的出现，晚期卵巢癌治疗策略的变化研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 千代田達幸;吉浜智子;青木大輔;吉浜智子//千代田達幸//中村康平//四十物絵里子//小林佑介//西尾 浩//山上 亘//西原広史//青木大輔;緒方 恵//吉浜智子//家谷佳那//北澤晶子//高橋美央//吉村拓馬//坂井健良//千代田達幸//山上 亘//田中 守//青木大輔
• 通讯作者: 緒方 恵//吉浜智子//家谷佳那//北澤晶子//高橋美央//吉村拓馬//坂井健良//千代田達幸//山上 亘//田中 守//青木大輔