Multi-omics of ovarian cancer organoids for development of novel therapeutics against drug-resistant ovarian cancers

卵巢癌类器官的多组学用于开发针对耐药卵巢癌的新疗法

• 批准号: 21H03079
• 负责人: 千代田 達幸
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03079/
• 关键词: 卵巣癌; オルガノイド; ゲノム; トランスクリプトーム; マルチオミクス; オミクス; 薬剤スクリーニング

2022年度は明細胞癌（OCCC）オルガノイドを用いて4850化合物（Selleck Chemicals）のhigh throughput drug screening(HTDS)を行い、同定した薬剤を用いた薬剤感受性試験によるvalidationおよびオミクス解析によるバイオマーカー同定を行った。また、候補薬剤の有効性や作用機序を検証するため、in vitro/vivoでの薬剤感受性試験、臨床標本での免疫組織化学染色などを実施した。多発性骨髄腫（MM）で臨床的に使用されているボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤（PI）をHTDSにより抽出した。白金製剤とは対照的に、PIは薬剤感受性試験の結果、9種類のOCCCオルガノイドで有効であった。OCCCオルガノイドを用いた異種移植モデルにおいて、ボルテゾミブはコントロールと比較して腫瘍の成長を有意に抑制した（p<0.001）。MMでは、過剰な小胞体ストレスとunfolded protein response（UPR）がPIの作用に寄与していることが報告されている。ssGSEAにより、OCCCのUPR経路はMMと同様に活性化されていることが確認された。ボルテゾミブを投与したOCCCオルガノイドではUPR経路のアポトーシス因子の発現が増加し、電子顕微鏡観察で小胞体径の拡張が認められたことから、その作用機序と小胞体ストレスの関係性が示唆された。同定したバイオマーカー候補遺伝子AのCRISPR/Cas9ノックアウトオルガノイドは、コントロールと比較して有意に増殖が遅くなった。また、ノックアウトオルガノイドではUPR経路の活性化を引き起こし、PI、さらにはプラチナ製剤に対する感受性が高くなった。

在2022财年，使用透明细胞癌（OCCC）类器官使用了4850种化合物（Selleck Chemicals）是高通量药物筛查（HTD），并使用验证使用已识别的药物和OMICS分析对生物标志物进行鉴定。此外，为了验证候选药物作用的功效和机理，在体外/体内进行了药物敏感性测试，并对临床标本进行了免疫组织化学染色。蛋白酶体抑制剂（PIS），例如硼替佐米，ixazomib和Carfilzomib，在多发性骨髓瘤（MM）中临床使用。与铂制剂相反，PI在药物易感性研究中在9个OCCC器官中有效。在具有OCCC类器官的异种移植模型中，与对照组相比，硼替佐米显着抑制肿瘤的生长（P <0.001）。据报道，过度的内质网应激和不断折叠的蛋白质反应（UPR）有助于PI在MM中的作用。 SSGSEA证实，OCCC的UPR途径与MM相同。通过电子显微镜观察到与硼替佐米的OCCC类器官中UPR途径中凋亡因子的表达增加，并且通过电子显微镜观察到内质网的膨胀，这表明作用机理与内质网应激之间的关系。与对照组相比，鉴定出的生物标志物候选基因A的CRISPR/CAS9敲除类器官的增殖明显较慢。敲除器官还引起了UPR途径的激活，使其更容易受到PI甚至铂的配方。

项目成果

卵巣がん薬物療法の最前線

卵巢癌药物治疗的前沿

• 发表时间: 2021
• 作者: 森裕太郎;岡本康司;神田裕介;石黒竜也;吉原弘祐;榎本隆之;山脇芳;大畑広和;塩川大介;千代田 達幸
• 通讯作者: 千代田 達幸

卵巣癌オルガノイドバンクを活用した 難治性卵巣癌に対する新規治療薬の開発 野澤記念研究助成金 公募研究報告

利用卵巢癌类器官库开发难治性卵巢癌新治疗药物野泽纪念研究补助金公开征集研究报告

• 发表时间: 2021
• 作者: Kotajima-Murakami H;Sato A;Hagino Y;Tanaka M;Kato Y;Takamatsu Y;Nishito Y;Uchino S;Ikeda K;岡本康司;織田 克利;千代田 達幸
• 通讯作者: 千代田 達幸

Prospective feasibility study of neoadjuvant dose-dense paclitaxel plus carboplatin with bevacizumab therapy followed by interval debulking surgery for advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer patients

新辅助剂量密集紫杉醇加卡铂联合贝伐单抗治疗随后间隔减瘤手术治疗晚期卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的前瞻性可行性研究

• DOI: 10.1007/s10147-021-02050-3
• 发表时间: 2022
• 期刊: Int J Clin Oncol
• 影响因子: 3.3
• 作者: Iwasa-Inoue N;Nomura H;Kataoka F;Chiyoda T;Yoshihama T;Nanki Y;Sakai K;Kobayashi Y;Yamagami W;Morisada T;Hirasawa A;Aoki D
• 通讯作者: Aoki D

卵巣癌オルガノイドバンクの構築と統合オミクス解析による新規治療開発

通过综合组学分析构建卵巢癌类器官库并开发新疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsushita M;Mishima K;Kamiya Y;Haga N;Fujiwara S;Ozono K;Kubota T;KItaoka T;Imagama S;Kitoh H;藤島綾香，高橋和政，岩澤卓也，藤嶋明子，白澤弘光，佐藤亘，熊澤由紀代， 寺田幸弘;千代田 達幸
• 通讯作者: 千代田 達幸

ARID1A mutation/ARID1A loss is associated with a high immunogenic profile in clear cell ovarian cancer

• DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.07.005
• 发表时间: 2021-08-26
• 期刊: GYNECOLOGIC ONCOLOGY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Kuroda, Yuka;Chiyoda, Tatsuyuki;Aoki, Daisuke
• 通讯作者: Aoki, Daisuke