Multi-omics of ovarian cancer organoids for development of novel therapeutics against drug-resistant ovarian cancers

点击翻译按钮获取中文摘要

2022年度は明細胞癌（OCCC）オルガノイドを用いて4850化合物（Selleck Chemicals）のhigh throughput drug screening(HTDS)を行い、同定した薬剤を用いた薬剤感受性試験によるvalidationおよびオミクス解析によるバイオマーカー同定を行った。また、候補薬剤の有効性や作用機序を検証するため、in vitro/vivoでの薬剤感受性試験、臨床標本での免疫組織化学染色などを実施した。多発性骨髄腫（MM）で臨床的に使用されているボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤（PI）をHTDSにより抽出した。白金製剤とは対照的に、PIは薬剤感受性試験の結果、9種類のOCCCオルガノイドで有効であった。OCCCオルガノイドを用いた異種移植モデルにおいて、ボルテゾミブはコントロールと比較して腫瘍の成長を有意に抑制した（p<0.001）。MMでは、過剰な小胞体ストレスとunfolded protein response（UPR）がPIの作用に寄与していることが報告されている。ssGSEAにより、OCCCのUPR経路はMMと同様に活性化されていることが確認された。ボルテゾミブを投与したOCCCオルガノイドではUPR経路のアポトーシス因子の発現が増加し、電子顕微鏡観察で小胞体径の拡張が認められたことから、その作用機序と小胞体ストレスの関係性が示唆された。同定したバイオマーカー候補遺伝子AのCRISPR/Cas9ノックアウトオルガノイドは、コントロールと比較して有意に増殖が遅くなった。また、ノックアウトオルガノイドではUPR経路の活性化を引き起こし、PI、さらにはプラチナ製剤に対する感受性が高くなった。