癌関連線維芽細胞の活性化維持機構を標的としたIPF合併肺癌の新規治療法探索

针对癌症相关成纤维细胞的活化维持机制，寻找IPF相关肺癌的新治疗方法

• 批准号: 20K17174
• 负责人: 鈴木 敏夫
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17174/
• 关键词: 肺癌; 肺線維症; 肺癌オルガノイド; 空間的トランスクリプトーム; シングルセル解析; 肺がん; 癌関連線維芽細胞; がん微小環境; 特発性肺線維症

Thromboxane-Prostanoid Receptor signalingがTGF-β signalingの上流を制御し、肺線維症の線維芽細胞の活性化維持機構へ深く関与していることを2022年に報告した（Suzuki T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2022)。同様のメカニズムが肺がん細胞株、およびニッチ環境の癌関連線維芽細胞でも認められることをin vitroの患者由来がん関連線維芽細胞培養系で明らかにした。 2021年度は、肺線維症の線維化巣の線維芽細胞と癌周囲の癌関連線維芽細胞とのcell cell interactionについて、single cell RNA解析を用いて実証しようと試みたが、シングルセル化の際に特定の細胞種のダメージが条件を変えても起こってしまう状況が続いた。本結果では信憑性のある結論には到達し得ないと考え、 研究手法を大きく変更することにした。 既にホルマリン固定されたFFPE検体を用いてVisium解析を実施して、実際のヒト症例での傍証を得ることにした。Visium解析では免疫細胞と他肺構成細胞のオーバーラップ検出の問題が出たため、Xenium in situによって4サンプルでオミックスデータを取得した。また、2022年度に、肺癌患者から分取した肺癌細胞を、iPS細胞由来の肺オルガノイドの正常上皮の一部と置換することで、ニッチ環境を配備した肺癌オルガノイドの作成の条件検討を行った。実際の患者肺癌の組織型、浸潤形式に類似した肺癌オルガノイドの樹立手法を確立した。現在Human sampleのXenium in situで得られたデータについて解析を実施中である。TPr signalingについて、想定されている結果が出れば、線維芽細胞配備型肺癌オルガノイドの系で薬剤介入検討を行っていく予定である。

在2022年，我们报道了血栓烷 - 刺激受体信号传导调节TGF-β信号的上游，并与成纤维细胞激活和维持肺纤维化的机制深深相关（Suzuki T等（Suzuki T，等人AM J RESSIR JESPIR CRIT CRIT CRIT CARI CARE MED 202222））。它在体外与患者衍生的癌症相关的成纤维细胞培养物中得到了揭示，在肺癌细胞系和小裂环境中可以看到类似的机制。在2021年，我们试图使用单细胞RNA分析来证明肺纤维化纤维化灶和与癌症相关的成纤维细胞之间的成纤维细胞之间的细胞相互作用，但使用单细胞RNA分析在癌症周围周围的成纤维细胞之间的相互作用，但是即使在单细胞形成期间改变条件时，情况即使在变化时也会损坏特定的细胞类型。我们认为，这个结果无法得出可靠的结论，因此我们决定对我们的研究方法进行重大改变。使用已经固定在福尔马林上的FFPE标本进行了森林分析，以在实际人类情况下获得可见性证词。粘性分析引起了检测免疫细胞与其他肺部成分细胞之间重叠的问题，因此使用Xenium xenium在4个样品中获得了imic数据。此外，在2022年，通过替换与肺癌患者分离的肺癌细胞的一部分是IPS细胞衍生的肺类器官正常上皮细胞的肺癌细胞，从而检查了具有小裂环境的肺癌器官的条件。我们已经建立了一种与实际患者肺癌的组织学和侵入性形式相似的肺癌器官的方法。当前，正在对在人类样本的原位Xenium中获得的数据进行分析。如果发现了TPR信号的预期结果，我们计划考虑在基于成纤维细胞的肺癌器官系统中进行药物干预。

项目成果

Thromboxane-Prostanoid Receptor Signaling Drives Persistent Fibroblast Activation in Pulmonary Fibrosis.

血栓素-前列腺素受体信号传导驱动肺纤维化中成纤维细胞的持续激活。

• DOI: 10.1164/rccm.202106-1503oc
• 发表时间: 2022
• 期刊: American journal of respiratory and critical care medicine
• 影响因子: 24.7
• 作者: Suzuki,Toshio;Kropski,JonathanA;Chen,Jingyuan;Carrier,EricaJ;Chen,Xinping;Sherrill,TaylorP;Winters,NichelleI;Camarata,JaneE;Polosukhin,VasiliyV;Han,Wei;Rathinasabapathy,Anandharajan;Gutor,Sergey;Gulleman,Peter;Sabusap,Carl
• 通讯作者: Sabusap,Carl