Analysis of the tumor suppressive enhancers that supports the endometrial homeostasis

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エピゲノムの異常は、細胞の遺伝子発現パターンを正常状態から逸脱させることにより発がんに寄与すると考えられている。しかし、これまで子宮内膜がんの発症におけるエピゲノムの関与に関しては十分に調べられていない。我々は、がん患者から得られた遺伝子変異に関する公開データベースの解析から、子宮内膜がんではヒストンメチル化酵素であるKMT2ファミリー遺伝子群に高頻度で変異が認められること、また子宮特異的Kmt2欠損マウスモデルによりKmt2欠損が子宮内膜がん発症を加速させることを見出した。本研究ではエンハンサー障害による子宮内膜の恒常性維持機構の破綻がKMT2変異がんの発症機序ではないか？という仮説のもと、CRISPR-Cas9やCUT&Tagなどの最新技術を駆使することにより、マウス子宮内膜でのエンハンサーによる遺伝子発現制御の実態を生体レベルで明らかにすることを目指す。本年度は、これまでに樹立した子宮特異的Kmt2欠損マウスと、Pten-floxマウスとの交配を進めることによりPten/Kmt2ダブル欠損マウスを新たに樹立した。Pten/Kmt2ダブル欠損マウスは生後１ヶ月で子宮内膜がんを発症し、生後３ヶ月までに死亡するという非常に深刻な表現型を示した。Kmt2欠損腫瘍は子宮平滑筋層の深部まで浸潤していることが確認できた。コントロールマウス、Pten欠損マウス、Pten/Kmt2ダブル欠損マウスの子宮から上皮細胞（およびがん細胞）を単離し、RNA-seqやCUT&Tagのライブラリを作製、シーケンスまで完了することができた。