妊娠初期の流産（胚着床の阻害）はなぜ起きるのか？

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本年度の研究では、着床ウインドウの制御、特にウインドウ閉鎖の仕組みを明らかにすることで、動物種間および動物個体間で普遍的に応用が可能である着床不全の解決方策を打ち出すことを目指した。マウス着床期における子宮上皮細胞の増殖動態は着床ウインドウの開閉と密接に関連しており、着床ウインドウが開いている時期には上皮細胞の増殖は全く観察されなかった。エストロジェンが上皮細胞の増殖再開を引き起こすことによりウインドウを閉鎖したことから、エストロジェンの下流でウインドウの閉鎖を実行する因子の探索を行った。マウス子宮内膜におけるトランスクリプトームの解析結果より、エストロジェン作用によって着床ウインドウが閉鎖された子宮内膜では、FGF経路に関わるFgf2遺伝子、およびIGF1経路に関わるIgfbp3遺伝子の発現が高いレベルにあることが明らかとなった。関連組換えタンパク質の投与により、各シグナル経路がウインドウの閉鎖に寄与するかについて調査したところ、IGF1タンパク質の投与によってIGF1経路が活性化された子宮では、上皮における細胞増殖が誘起され、着床ウインドウが閉鎖されることが明らかとなった。一方、FGF2およびFGF9タンパク質の投与によるFGF経路の活性化は上皮細胞の増殖を誘導しなかった。以上より、マウスの着床ウインドウの閉鎖は、エストロジェンのIGF1経路を介した作用によって実行されることが明らかとなった。すなわち、IGF1経路を阻害することによって着床ウインドウの閉鎖を阻止することで、子宮内膜が胚を受容可能である期間を延長させ、将来的にヒトや家畜における効率の良い胚着床、および着床不全の回避がもたらされるかもしれない。