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FGF21を介した細胞競合による生体内発がん抑制機構の解明

通过FGF21介导的细胞竞争阐明体内致癌抑制机制

基本信息

批准号：
22K15098
负责人：
小川基行
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15098/
关键词：
細胞競合 FGF21 細胞間相互作用シグナル伝達細胞死 Scribble 発がん

项目摘要

近年、がん変異細胞等が組織から選択的に排除される現象が発見され、細胞競合と呼ばれている。この分子機構の解明は、新たな分子基盤に基づくがん治療戦略の構築に繋がる重要な課題であるが、細胞競合を駆動する中心分子や制御機構の全貌は未解明である。これまでに私は、哺乳類細胞を用いて線維芽細胞増殖因子FGF21が物理的な力を惹起して細胞競合を誘導することを明らかにし、液性因子を介した新たな細胞競合機構を提唱してきた。本研究ではこの知見を発展させ、FGF21に誘導される細胞競合が生体内で発がん抑制に働く分子基盤を解明する。具体的には、FGF21により細胞競合が惹起されるシグナル伝達経路を解明するとともに、マウスレベルの細胞競合解析系を新たに構築し、FGF21による細胞競合機構が生体内で発がん抑制に働くか検証する。本年度は、大量の生理食塩水を急速静注することによる水圧により外来遺伝子を肝細胞に導入するハイドロダイナミックインジェクション法と外来遺伝子をゲノムへ挿入するSleeping Beauty法を組み合わせ、マウスの肝細胞に細胞競合を誘導する新たなin vivo細胞競合解析系の構築を試みた。細胞競合を誘導するため、細胞極性を制御するがん抑制遺伝子ScribbleのmiRNAを組み込んだプラスミドDNAを上記の方法で肝細胞の一部に導入した。その結果、EGFPでラベルされたScribble miRNA導入細胞が正常細胞集団中に生じることが免疫組織化学染色で確認され、細胞競合環境の構築に成功した。

In recent years, the phenomenon of different cells and other tissues separated from each other has been observed, and cell competition and call have been observed. The understanding of molecular mechanisms and the development of novel molecular substrates are important issues in the construction of therapeutic strategies. The overall picture of molecular mechanisms is still unclear. This is the first time that mammalian cells have used FGF21 as a physical factor to induce cell competition. This study is aimed at understanding the molecular basis for FGF21-induced cell competition in vivo. Specifically, FGF21-based cell competition mechanisms are proposed for the analysis of cell competition pathways in vivo. This year, a large number of physiological water rapid intravenous injection, water pressure, introduction of foreign genes into liver cells, foreign genes into the Sleeping Beauty method, combination, induction of new in vivo cell competition analysis system Cell competition induction, cell polarity control, inhibition of gene Scribble miRNA assembly, and DNA transcription. The results showed that EGFP and Scribble miRNA were successfully introduced into normal cell populations, and confirmed by immunohistochemical staining.