分泌因子Fgf21による胸腺の「負の選択」メカニズムの解明とその応用

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本研究では、Fgf21が胸腺機能における「負の選択」を調節するメカニズムを明らかにしつつ、Fgf21あるいは栄養を通じた「負の選択」の調節の可能性を検討する。2022年度では、Fgf21の「負の選択」への関わりのメカニズムの解析を実施した。胸腺ストローマに含まれる細胞群において、Fgf21の受容体（βKlotho）は胸腺髄質上皮細胞（mTEC）にのみ存在することから、mTECの解析を進めた。その結果、成熟マーカーであるAireを有するmTECの数、割合が減少していること、さらに、KOマウスのmTECの増殖が低下していることも明らかにし、以上の結果からFgf21はmTECの成熟と増殖を促進しているものと考えられた。一方でKOマウス胸腺において、mTECではMHCクラスⅡ分子が増加し、胸腺内樹状細胞のMHCクラスⅡ分子が著しく減少することも明らかとなった。このKO胸腺のmTECで認められた表現形質を確認するために胎児胸腺器官培養に対するFgf21の添加実験を行い、Fgf21によりAire陽性mTECが増加すること、mTEC上のMHCクラスⅡ分子が減少することを確認した。その一方で、胸腺内の樹状細胞におけるMHCクラスⅡ分子が有意に増加することも見出した。またKOマウスの胸腺移植実験から、同マウスは「負の選択」異常による自己免疫反応が生じることを明らかにした。mTEC、胸腺内樹状細胞は、いずれも、細胞表面のMHCクラスⅡ分子を介して未熟なT細胞の「負の選択」を司る細胞である。2022年度に得られた結果をもとに、Fgf21は胸腺内mTECに作用し、その増殖と成熟を促すこと、さらに成熟したmTECから樹状細胞へのMHCクラスⅡ分子の移行（トロゴサイトーシス）を促進することで、「負の選択」を維持する役割を担うことが明らかにできたものと考えている。