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ペプチド環化反応をトリガーとした抗がん剤新規放出システム搭載型ADCの創出研究

肽环化反应触发新型抗癌药物释放系统ADC的研制

基本信息

批准号：
22K15253
负责人：
傳田将也
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

当該年度、本研究では「ペプチド環化反応をトリガーとした抗がん剤放出システム」の開発を指向し、本システム構築に必須となるビルディング分子合成法の最適化を行った。本システムでは、がん細胞エンドソーム内の還元的かつ弱酸性条件に着目し、還元条件によるリンカー分子上の保護基の除去と続く酸性条件下でのN-Sアシル基転移反応によりアミド型からチオエステル型へ変化するリンカー分子と、生成するチオエステルとの連続する化学選択的分子内S-Sアシル基転移反応とS-Oアシル基転移反応によりラクトン構造を形成するチオール基導入型スレオニン誘導体が必須となる。そこで当該リンカー分子およびチオール基導入型スレオニン誘導体合成法の最適化に取り組み、これら分子を大量供給可能な体制を構築した。さらに分子内にチオール基導入型スレオニン誘導体とチオエステルを持つモデルペプチドを用いて、分子内の連続する化学選択的S-S、S-Oアシル基転移反応によるラクトンペプチド形成反応の最適化を行い、高選択的かつ高効率で反応が進行する条件を見出した。今後は、リンカー分子およびスレオニン誘導体を導入したモデルペプチドを用いて、エンドソーム内模倣条件下においてラクトン形成反応が進行することを確認後、抗体を用いた検討を進める計画である。また我々は、モデルペプチドを用いた分子内ラクトン形成反応を基盤として、分子間でのS-Sアシル基転移反応と続くS-Oアシル基転移反応により二分子間でのスレオニン側鎖ヒドロキシル基アシル化法を見出した。これまでに効率的なペプチド中の位置選択的スレオニン側鎖アシル化法は存在しないことから、今後、本研究により見出された反応を最適化することで効率的なスレオニン側鎖O-アシルイソペプチド構築法へ発展させる計画である。

In this year, this study aims to develop and optimize molecular synthesis methods for the construction of molecular systems. The present invention relates to a method for removing a protective group from a molecule under weak acid conditions, and a method for removing a protective group from a molecule under acidic conditions. The intramolecular S-S base shift reaction and S-O base shift reaction are necessary for the formation of a chemically selected intramolecular S-S base shift inducer. The optimization of the molecular structure and the construction of a system for the mass supply of these molecules are discussed. In addition, the conditions for the optimization and high efficiency of the reaction of S-S and S-O base shift in intramolecular chemical selection and molecular linkage were found In the future, after the introduction of the molecular inducer, the formation of the antibody in the presence of the molecular inducer is confirmed, the antibody is further investigated. In addition, the intramolecular reaction mechanism and the intermolecular reaction mechanism of S-S group shift and S-O group shift are used to realize the reaction mechanism of intermolecular reaction mechanism. In the future, this study will find out the development plan of the method of optimizing the efficiency of the system.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

スルフェニル化Tyrを利用したTyr-Tyrビアリール構造含有ペプチド合成法の開発

使用磺酰化Tyr开发含有Tyr-Tyr联芳基结构的肽合成方法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
大平実佳;大川内健人;安崎快登;北條三奈;水口仁志;傳田将也;大髙章
通讯作者：
大髙章

アシルイミニウムカチオンを経由したペプチド主鎖修飾反応の開発

酰亚胺阳离子肽主链修饰反应的进展

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
林隼矢;小林大志朗;傳田将也;大髙章
通讯作者：
大髙章

Late-stage macrolactonisation enabled by tandem acyl transfers followed by desulphurisation

通过串联酰基转移和脱硫实现后期大内酯化

DOI：
10.1039/d1cc07248j
发表时间：
2022
期刊：
Chemical Communications
影响因子：
4.9
作者：
Sato Daiki;Denda Masaya;Tsunematsu Honoka;Tanaka Naonobu;Konishi Isamu;Komiya Chiaki;Shigenaga Akira;Otaka Akira
通讯作者：
Otaka Akira

Advances in Preparation of Peptide and Protein Thioesters Aiming to Use in Medicinal Sciences

用于药物科学的肽和蛋白质硫酯的制备进展