ペプチド環化反応をトリガーとした抗がん剤新規放出システム搭載型ADCの創出研究

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当該年度、本研究では「ペプチド環化反応をトリガーとした抗がん剤放出システム」の開発を指向し、本システム構築に必須となるビルディング分子合成法の最適化を行った。本システムでは、がん細胞エンドソーム内の還元的かつ弱酸性条件に着目し、還元条件によるリンカー分子上の保護基の除去と続く酸性条件下でのN-Sアシル基転移反応によりアミド型からチオエステル型へ変化するリンカー分子と、生成するチオエステルとの連続する化学選択的分子内S-Sアシル基転移反応とS-Oアシル基転移反応によりラクトン構造を形成するチオール基導入型スレオニン誘導体が必須となる。そこで当該リンカー分子およびチオール基導入型スレオニン誘導体合成法の最適化に取り組み、これら分子を大量供給可能な体制を構築した。さらに分子内にチオール基導入型スレオニン誘導体とチオエステルを持つモデルペプチドを用いて、分子内の連続する化学選択的S-S、S-Oアシル基転移反応によるラクトンペプチド形成反応の最適化を行い、高選択的かつ高効率で反応が進行する条件を見出した。今後は、リンカー分子およびスレオニン誘導体を導入したモデルペプチドを用いて、エンドソーム内模倣条件下においてラクトン形成反応が進行することを確認後、抗体を用いた検討を進める計画である。また我々は、モデルペプチドを用いた分子内ラクトン形成反応を基盤として、分子間でのS-Sアシル基転移反応と続くS-Oアシル基転移反応により二分子間でのスレオニン側鎖ヒドロキシル基アシル化法を見出した。これまでに効率的なペプチド中の位置選択的スレオニン側鎖アシル化法は存在しないことから、今後、本研究により見出された反応を最適化することで効率的なスレオニン側鎖O-アシルイソペプチド構築法へ発展させる計画である。