ゼブラフィッシュを用いたアラキドン酸由来生理活性脂質の発生・再生作用の全容解明

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アラキドン酸は、生体膜リン脂質よりホスホリパーゼA2によって切り出されることで産生される多価不飽和脂肪酸であり、シクロオキシゲナーゼ（COX）、または5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）によって、それぞれプロスタグランジン（PG）、ロイコトリエン（LT）に代謝され、特異的なGタンパク質共役型受容体を介して、全身の様々な臓器で多彩な生理・病態作用を発揮する。古くから研究されてきたアラキドン酸由来生理活性脂質であるが、近年、発生・再生における新規機能が報告され注目を集めている。一方、現在のところ、PG、LTの発生・再生作用がどの受容体サブタイプを介して、どのような分子機構で発揮されるのか、その全容解明には至っていない。本研究では、「アラキドン酸由来生理活性脂質の発生・再生作用の全容解明」、及び「再生医療へのアラキドン酸由来生理活性脂質の応用のための分子基盤の構築」を目的として、発生・再生研究において世界中で汎用されているゼブラフィッシュをモデル生物として、脂質受容体のシグナル伝達にフォーカスして解析を進めている。ゲノム編集によって、これまでに申請者らが同定してきたPG受容体の網羅的な欠損系統を作成し、胚発生過程における各臓器の発現を調べた結果、複数の受容体欠損系統において、臓器の形成異常が観察された。この中でもX受容体を介した腎発生機構の研究、及びY受容体を介した性腺発生機構の研究が最も進んでいる。今年度はそれに加え、ある脂質受容体がヒレ再生に関与する可能性を薬理学的に推定し、当該受容体の生化学的解析、発現プロファイルを行った。現在、ヒレ再生時の発現細胞の同定、アゴニストによる再生促進実験、受容体欠損系統の作成に取り組んでいる。