Verification of the preventive effect of activated vitamin K derivatives against skin rash caused by EGFR inhibitors

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上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor ; EGFR）を標的とした薬剤は、固形がんの治療に広く利用されているが、皮膚障害の副作用が高頻度で出現する。重度の皮膚障害は、患者のコンプライアンスやQOLに影響を与え、治療薬の減量や中断を招く可能性があり、皮膚障害への対策は必須である。近年、キノン型であるビタミンKの局所製剤が臨床試験においてEGFR阻害剤誘発性皮膚障害の予防効果を示すことが報告されたが、ビタミンKには光分解および光毒性の性質があり、皮膚外用としての使用に課題がある。申請者らは光に安定な活性型ビタミンK（VKH）誘導体の開発に成功したことで、皮膚適用への実現に近づいた。さらに、皮膚表皮角化細胞において、VKH誘導体はキノン型ビタミンKと同等以上の炎症性ケモカイン生成抑制効果を示すことを明らかにした。本研究では、さらなる展開としてVKH誘導体の皮膚障害モデル動物への有効性を明らかにする。本年度は、SDラットを使用し、皮膚障害モデルの作成を試みた。SDラットの後背部を動物用バリカンで除毛し、Gefitinib（200mg/kg/day）の14日間経口投与を行った。投与期間終了後に安楽死させ、背部皮膚を切除した。皮膚中のRNAを抽出し、逆転写後にリアルタイムPCRを行ったところ、EGFR 阻害剤により誘導されるケモカイン発現が増加したため、以降の実験では上記の条件で皮膚障害モデルを作成することとした。