シアストレスによる血管内皮特異的TMEM100発現調節と細胞骨格制御の分子機構

内皮特异性调节 TMEM100 表达和剪切应力调节细胞骨架的分子机制

基本信息

批准号：
22K15387
负责人：
橋本大輝
金额：
$ 3万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15387/
关键词：
内皮細胞シアストレス TMEM100 転写制御細胞骨格

项目摘要

Tmem100を欠損したマウスは胎生期10.5日頃に血管系の異常を示し致死となる。このことはTmem100が血管形成に必須の因子であることを示している。その重要性にもかかわらずTmem100についての理解はほとんど進んでいない。本研究ではTmem100の遺伝子発現制御機構と機能の解明を目標としている。今年度はTmem100が血管内皮細胞に発現するために必要なエンハンサー領域を同定した。またこのエンハンサーに結合しうる転写因子群の中ら血管内皮細胞での特異的な発現を制御する転写因子Xを同定している。血管内皮細胞は血流により力学的なストレス（シアストレス）に暴露されており、そのストレスを感知した内皮細胞は細胞の遊走性や細胞間の接着強度の増強など様々な反応を示す。シアストレスの感知には細胞表面に発現するタンパク質が重要であるとされている。既にTmem100がシアストレスによてその発現が誘導されることが報告されているが、その詳細な制御機構は不明であった。今回同定した内皮特異的エンハンサーもシアストレスにより活性化されることを見出している。現在はシアストレス刺激を転写へとつなげるセカンドメッセンジャーの探索を行っている。機能解析についてもsiRNAを用いたTmem100発現抑制実験を行うことでシアストレス負荷時の細胞応答が変化することを確認しており、Tmem100のシアストレス応答における役割の理解が進んでいる。

TMEM100を欠损したマウスは胎生期10.5日顷に血管系の异常を示し致死となる。このことはtmem100が血管形成に必须の因子であることを示している。その重要性にもかかわらずTMEM100についての理解はほとんど进んでいない。本研究旨在阐明TMEM100基因表达的机制和功能。今年度はTMEM100が血管内皮细胞に発现するために必要なエンハンサー领域を同定した。我们还鉴定了转录因子X，在转录组中，在血管内皮细胞中调节特定表达的转录因子，这些转录因素可以结合到该增强因子。血管内皮细胞通过血流暴露于动态应激（SIA应激），并感知这种胁迫的内皮细胞表现出各种反应，例如细胞迁移和细胞之间的粘附强度提高。据说在细胞表面表达的蛋白质对于传感乳木肠应力很重要。据报道，TMEM100的表达是由SHEA应力诱导的，但是其对照的详细调节机制是未知的。今回同定した内皮特异的エンハンサーもシアストレスにより活性化されることを见出している。现在はシアストレス刺激を転写へとつなげるセカンドメッセンジャーの探索を行っている。在功能分析中，我们已经确认，我们已经通过抑制TMEM100表达使用siRNA及其在TMEM100中抑制TMEM100在TMEM100中的作用来改变剪切应力过程中的细胞反应。