RNAウイルスのゲノム変異機構と生存戦略の解明

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ウイルスのゲノム突然変異率には、ウイルスが持つRNA依存RNAポリメラーゼの忠実性や、校正機能などが影響する。RNAウイルスの一種であるコロナウイルスは、校正機能を担う酵素（nsp14）を備えているため、RNAウイルスの中ではゲノム突然変異が起こりにくいことが知られている（Sjaarda et al. mSphere. 2021)。しかしながら、SARS-CoV-2は、短期間の間に、ゲノム突然変異が起こり、多様な変異株が出現している。本研究の目的は、SARS-CoV-2のゲノム変異機構の一端を明らかにし、RNAウイルスの生存戦略として"ゲノム突然変異を起こしやすいウイルス株"が出現する意味を提案することである。本年度では、公共データベースより取得したSARS-CoV-2ゲノム配列を、nsp14の配列でクラスタリングし、ゲノム進化速度を解析した。その結果、nsp14-P203Lを持つウイルス株はゲノム進化速度が大きい傾向があることが示された。次に、nsp14-P203L変異ウイルスならびに野生型ウイルスを作出し、VeroE6/TMPRSS2細胞におけるウイルス性状を比較した。その結果、nsp14-P203L変異体は野生型ウイルスと比較し、わずかに増殖効率が低下するが、VeroE6/TMPRSS2細胞で増殖したnsp14-P203L変異体のゲノム変異は、野生型ウイルスと同程度であることが明らかとなった。また、感受性の高い動物（シリアンハムスター）に野生型ウイルスまたは変異型ウイルスを感染し、生体におけるウイルス性状を比較した。その結果、nsp14-P203L変異体は、野生型ウイルスと同程度の病原性や増殖性を示し、ハムスターの肺で増殖したnsp14-P203L変異体は野生型ウイルスよりも多様なゲノム変異が検出されることが明らかとなった。