CD47-SIRPα系による樹状細胞の生存制御の分子基盤

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本研究では、細胞間シグナル伝達系であるCD47-SIRPα系を介した2型古典的樹状細胞(cDC2)の生存維持の分子機構の解明を進め、本年度は以下の研究結果を得た。[I] 過去に樹状細胞の生存に関与していることが示唆されている遺伝子MがSIRPαを介したcDC2の生存維持に関与しているのかを明らかにするために、本年度ではSIRPα/遺伝子MダブルKOマウスを作製して解析を行った。その結果、SIRPα欠損マウスで見られていた脾臓cDC2の減少はSIRPα/遺伝子MダブルKOマウスで改善されていることが明らかとなった。また、SIRPαを介したcDC2の生存制御において、細胞の生存制御に重要なシグナル経路であるNF-κB経路が関与するのかを明らかにするため、NF-κB阻害剤をSIRPα欠損マウスに投与して解析を行った。その結果、阻害剤投与群では非投与群と比較して脾臓cDC2の細胞数の回復が認められた。以上のことから、cDC2上のSIRPαは遺伝子M並びにNF-κB経路を介してcDC2の生存を制御していることが示唆された。[II] 同一細胞上のCD47-SIRPα結合(シス結合)を介したcDC2の生存制御の分子機序について明らかにするために、野生型マウスから脾臓cDC2を単離して近接ライゲーションアッセイを行った。その結果、生体内cDC2においてCD47-SIRPαシス結合が起きていることを明らかにした。[III] SIRPα/遺伝子MダブルKOマウスにおいて実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を行った結果、SIRPα単独欠損マウスではEAEの発症が抑えられていたのに対してダブルKOマウスでは発症が認められたことから、CD47-SIRPα系と遺伝子Mを介して生存が制御されるcDC2はEAEの発症に重要であることが示唆された。