AM-RAMP2系による高内皮細静脈の機能制御と癌転移抑制法開発への展開

AM-RAMP2系统对高内皮微静脉的功能控制以及抑制癌症转移的方法的开发

• 批准号: 22K15524
• 负责人: 田中 愛
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15524/
• 关键词: アドレノメデュリン; リンパ節転移; 血管恒常性; 転移前土壌; 高内皮細静脈; エクソソーム

リンパ節への転移は長らく、リンパ行性転移と捉えられてきた。一方最近になり、リンパ節から他の臓器への転移は、リンパ節内血管を介して起こる可能性が報告された。我々は、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパク：RAMP2が、血管恒常性維持に必須であること、RAMP2-/-では、血管障害による転移前土壌が形成されることから、血管正常化に基づく癌転移抑制法を提唱してきた。その中で、AM-RAMP2系がリンパ節内の血管、高内皮細静脈(HEV)の構造・機能維持にも重要な役割を担うことを発見した。本研究では、AM-RAMP2系によるHEV恒常性維持機能を選択的に操作することで、癌転移を抑制する治療法開発への展開を考えた。ルイス肺癌細胞 (LLC) を足底部に移植すると、誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/)-ではリンパ節内に存在するHEVの破綻により、リンパ節転移が促進することが明らかとなった。DI-E-RAMP2-/-では、癌転移したリンパ節内のT細胞数の有意な減少と樹状細胞の分布異常が認められ、リンパ球の誘導や接着に関与するケモカインや接着因子の発現も低下していた。さらに電顕による観察では、HEVを形成する高内皮細胞が基底膜から剥離し、断裂や空砲化などの構造異常を呈することが確認された。これらの結果から、AM-RAMP2系はHEVの正常な機能維持に重要であることが示された。一方で、リンパ管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-LE-RAMP2-/-)では、リンパ節転移に差は認めず、ケモカインや接着因子の遺伝子発現も変化が見られなかった。興味深いことに、DI-E-RAMP2-/-のリンパ節では、癌細胞はリンパ管からではなく、HEVから組織内に浸潤する様子が観察された。

Please tell me that you need to change the length of time and make sure that you do not know what to do. One party recently reported the possibility that the device had been moved and that the internal vessels had been introduced. We detect AM, receptor activity, RAMP2, vascular homeostasis, RAMP2-/-, vascular damage before moving to the soil to form antitumor drugs, vascular normalization, cancer migration inhibition method, and so on. In the middle and AM-RAMP2 systems, the internal blood vessels and high endothelial sedative (HEV) machines can maintain the vital importance of surgical care. In this study, AM-RAMP2 was used to evaluate the performance of the HEV constant maintenance mechanism, including the selection of surgical procedures and cancer metastasis inhibition therapy. Lung cancer cells (LLC) were implanted at the bottom of the foot, and RAMP2 cells (DI-E-RAMP2-/) of vascular endothelial cells of type I were implanted. There was a breakdown of HEV in the cells, and the transfer of cells promoted the activation of vascular endothelial cells. The number of T cells in DI-E-RAMP2-/- and cancer cells was intentionally reduced, and the distribution of cells in the shape of cells was not normal. The formation of high endothelial cell basement membrane dissociation and breakage of the basement membrane of the basement membrane was confirmed by scanning electron microscopy (HEV) and scanning electron microscopy. The results show that AM-RAMP2 is responsible for the normal operation of the HEV and is able to maintain important information. On the one hand, the RAMP2 of the endotheliocyte is different from the other. (DI-LE-RAMP2-/-), the endothelium of the tube is different from that of the endothelial cell. Deep taste, DI-E-RAMP2-/- infection, cancer cell infection, tube infection, and HEV tissue infiltration were observed.

项目成果

アドレノメデュリン-RAMP2系による、高内皮細静脈を介したリンパ節転移の制御

肾上腺髓质素-RAMP2系统通过高内皮小静脉调节淋巴结转移

• 发表时间: 2023
• 作者: 田中愛;桜井敬之;神吉昭子;市川優佳;河手久香;柿原伸次;Zhao Yunlu;松田順繁;Zhang Yan;Guo Qianqian;Li Peixuan;大西菜穂;笠原智貴;新藤隆行
• 通讯作者: 新藤隆行

Vascular Homeostatic Function of the AM-RAMP2 System and Its Application to the Regulation of Lymph Node Metastasis

AM-RAMP2系统的血管稳态功能及其在调节淋巴结转移中的应用

• 发表时间: 2023
• 作者: Inoue Asuka;Chiba Shiho;Eto Shotaro;Taniguchi Tadatsugu;Yanai Hideyuki;Tomohiro IBA;田中愛
• 通讯作者: 田中愛

信州大学医学部 循環病態学教室ホームページ

信州大学医学院循环病理学系主页

AM-RAMP2系の血管恒常性制御を介したリンパ節転移抑制作用

AM-RAMP2系统调节血管稳态抑制淋巴结转移

• 发表时间: 2022
• 作者: Inoue Asuka;Chiba Shiho;Eto Shotaro;Taniguchi Tadatsugu;Yanai Hideyuki;Tomohiro IBA;田中愛;八尋俊輔 河本旭哉 原仁美 深瀬直政 竹森俊幸 藤原周一 北山和道 宮本智弘 青井貴之 黒田良祐 秋末敏宏;田中愛
• 通讯作者: 田中愛