AM-RAMP2系による高内皮細静脈の機能制御と癌転移抑制法開発への展開

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リンパ節への転移は長らく、リンパ行性転移と捉えられてきた。一方最近になり、リンパ節から他の臓器への転移は、リンパ節内血管を介して起こる可能性が報告された。我々は、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパク：RAMP2が、血管恒常性維持に必須であること、RAMP2-/-では、血管障害による転移前土壌が形成されることから、血管正常化に基づく癌転移抑制法を提唱してきた。その中で、AM-RAMP2系がリンパ節内の血管、高内皮細静脈(HEV)の構造・機能維持にも重要な役割を担うことを発見した。本研究では、AM-RAMP2系によるHEV恒常性維持機能を選択的に操作することで、癌転移を抑制する治療法開発への展開を考えた。ルイス肺癌細胞 (LLC) を足底部に移植すると、誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/)-ではリンパ節内に存在するHEVの破綻により、リンパ節転移が促進することが明らかとなった。DI-E-RAMP2-/-では、癌転移したリンパ節内のT細胞数の有意な減少と樹状細胞の分布異常が認められ、リンパ球の誘導や接着に関与するケモカインや接着因子の発現も低下していた。さらに電顕による観察では、HEVを形成する高内皮細胞が基底膜から剥離し、断裂や空砲化などの構造異常を呈することが確認された。これらの結果から、AM-RAMP2系はHEVの正常な機能維持に重要であることが示された。一方で、リンパ管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-LE-RAMP2-/-)では、リンパ節転移に差は認めず、ケモカインや接着因子の遺伝子発現も変化が見られなかった。興味深いことに、DI-E-RAMP2-/-のリンパ節では、癌細胞はリンパ管からではなく、HEVから組織内に浸潤する様子が観察された。