Development of cancer metastasis inhibitor by selective control of adrenomedullin-RAMP2 and-RAMP3 systems

通过选择性控制肾上腺髓质素-RAMP2和-RAMP3系统开发癌症转移抑制剂

• 批准号: 22KJ1493
• 负责人: 田中 愛
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1493/
• 关键词: アドレノメデュリン; 腫瘍増殖; 癌関連線維芽細胞; 腫瘍微小環境; リンパ節転移; 血管恒常性維持; 高内皮細静脈

アドレノメデュリン（AM）は多彩な作用を有するペプチド因子である。 我々は、AMとその受容体活性調節タンパクRAMP2が血管の発生に不可欠であり、AMとRAMP2のノックアウトマウスが胎生致死であることを報告してきた。昨年度までの検討から、誘導型血管内皮細胞特異的 RAMP2 ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)では、血行性転移のみならず、リンパ節転移も亢進することを見出した。DI-E-RAMP2-/-では、リンパ球を免疫応答の場であるリンパ節へと移行させる特殊な血管：高内皮細静脈(HEV)の内皮細胞が血管内腔に向かって剥離し、基底膜が肥厚するなどの形態異常を認めた。本年度は、もう一方の受容体活性調節タンパクである、RAMP3に着目した研究を進めた。転移予定先臓器の転移前の環境＝「転移前土壌」、さらには、癌を取り巻く微小環境におけるAM-RAMP3系の意義を検討した。我々は以前、RAMP3ノックアウトマウスに癌細胞を移植すると、腫瘍増殖や転移が抑制されることを報告した。本研究では、宿主側ではなく、癌細胞側のRAMP3遺伝子の欠損が、腫瘍増殖に与える影響を検討するため、CRISPR-Cas9法によって、RAMP3遺伝子を欠損したE0771乳癌細胞 (RAMP3-/-細胞)を樹立した。C57BL/6Jマウスに癌細胞の皮下移植実験を行うと、RAMP3-/-細胞移植群では、コントロール細胞移植群と比較して、腫瘍重量が有意に抑制された。RAMP3-/-細胞移植群では、癌関連線維芽細胞(CAF)のマーカーであるSM22αや、上皮間葉転換(EMT)誘導因子であるTGF-β1およびSnailの発現低下が認められた。RAMP3は癌微小環境においてCAFの悪性化に寄与していることから、癌治療における新たな治療標的となることが期待される。

Youdaoplaceholder0 を (AM) multicolored な effect を has するペプチド factor である. I 々 は, AM と そ の is let body activity regulating タ ン パ ク RAMP2 が vascular の 発 raw に not owe で あ り, AM と RAMP2 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス が viviparous death で あ る こ と を report し て き た. Yesterday annual ま で の 検 please か ら, induced endothelial cell specific RAMP2 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (DI - E - RAMP2 - / -) で は, blood line planning move の み な ら ず, リ ン パ festival planning move も hyperthyroidism す る こ と を shows し た. DI - E - RAMP2 - / - で は, リ ン パ ball を immune 応 answer の field で あ る リ ン パ section へ と transitional さ せ る special な vessels: high endothelial fine vein endothelial cells (HEV) の が vascular lumen に to か っ て detachment し, basement membrane が hypertrophy す る な ど の abnormal-looking を recognize め た. This year, めた and う う have conducted a research on the regulation of <s:1> acceptor activity タ パ パ である である である and RAMP3に, with the aim of を た study を to advance to めた. Planning to move to the fixed viscera の first before planning to move の environment = "soil 壌 before planning to move," さ ら に は, cancer を り 巻 く tiny environment に お け る AM - RAMP3 is の meaning を beg し 検 た. And before I 々 は RAMP3 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に cancer を transplantation す る と や, swollen sores raised colonization planning move が inhibit さ れ る こ と を report し た. This study で は, host side で は な く, cancer cells side の RAMP3 heritage 伝 の owe loss が, swollen sores に rights colonization and え る influence を beg す 検 る た め, CRISPR - Cas9 に よ っ て, RAMP3 but 伝 を owe loss し た E0771 breast cancer cells (RAMP3 - / - cells) を set し た. C57BL / 6 j マ ウ ス に cancer be の subcutaneous transplantation 験 を line う と, RAMP3 - / - cells transplantation group で は, コ ン ト ロ ー ル と cell transplantation group compared し て, swollen sores weight が intentionally に suppression さ れ た. RAMP3 - / - cells transplantation group で は masato attachment d bud, cancer cells (CAF) の マ ー カ ー で あ る SM22 alpha や, epithelial mesenchymal planning in (EMT) induced factor で あ る TGF - beta 1 お よ び q の 発 now low が recognize め ら れ た. Small environment に RAMP3 は carcinoma お い て CAF の に send a 悪 gender and し て い る こ と か ら, cancer treatment に お け る new た な therapeutic target と な る こ と が expect さ れ る.

项目成果

アドレノメデュリン-RAMP2系による、高内皮細静脈を介したリンパ節転移の制御

肾上腺髓质素-RAMP2系统通过高内皮小静脉调节淋巴结转移

• 发表时间: 2023
• 作者: 田中愛;桜井敬之;神吉昭子;市川優佳;河手久香;柿原伸次;Zhao Yunlu;松田順繁;Zhang Yan;Guo Qianqian;Li Peixuan;大西菜穂;笠原智貴;新藤隆行
• 通讯作者: 新藤隆行

Vascular Homeostatic Function of the AM-RAMP2 System and Its Application to the Regulation of Lymph Node Metastasis

AM-RAMP2系统的血管稳态功能及其在调节淋巴结转移中的应用

• 发表时间: 2023
• 作者: Inoue Asuka;Chiba Shiho;Eto Shotaro;Taniguchi Tadatsugu;Yanai Hideyuki;Tomohiro IBA;田中愛
• 通讯作者: 田中愛

Regulation of High Endothelial Venules and Suppression of Lymphatic Metastasis by Adrenomedullin-RAMP2 System

肾上腺髓质素-RAMP2系统对高内皮微静脉的调节和淋巴转移的抑制

• 发表时间: 2022
• 作者: Kazuhiko Igarashi;Hironari Nishizawa;Liang Liu;Mitsuyo Matsumoto;Megumu Tanaka
• 通讯作者: Megumu Tanaka

AM-RAMP2系の血管恒常性制御による血行性、リンパ行性転移抑制機構の解明

阐明AM-RAMP2系统调节血管稳态抑制血行和淋巴转移的机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 西澤 弘成;松本 光代;五十嵐 和彦;田中愛
• 通讯作者: 田中愛

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