Suppression of tumor metastasis based on the vascular homeostasis regulated by AM-RAMP2 system

AM-RAMP2系统调节血管稳态抑制肿瘤转移

• 批准号: 18J40224
• 负责人: 田中 愛
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J40224/
• 关键词: アドレノメデュリン; 血管恒常性; リンパ節転移; エクソソーム; 転移前土壌; 腫瘍血管新生

誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)を用いて、ルイス肺癌細胞のリンパ節転移の検討を行った。DI-E-RAMP2-/-では、原発巣のサイズがControlよりも小さいにも関わらず、リンパ節への転移が亢進する結果が得られた。DI-E-RAMP2-/-では、リンパ節内に存在する高内皮細静脈(HEV)が減少すると共に構造異常を生じており、さらにリンパ節内のT細胞の減少、樹状細胞の分布異常が認められた。FACSによる解析でも、リンパ節におけるCD4+T細胞、CD8+T細胞の減少が確認された。さらにDI-E-RAMP2-/-のリンパ節では、HEVがリンパ球を誘引するためのケモカイン類や、接着因子の発現も低下していた。一方、DI-E-RAMP2-/-の血管を電顕で観察すると、内皮細胞の空砲化や多数のマイクロベジクル形成が認められた。ベジクルがエクソソームとして癌転移に促進的に働くのではないかと考え、炎症誘発物質であるTNF-αによって、初代培養した内皮細胞へ刺激を行った。その結果、 Controlと比較して、DI-E-RAMP2-/-由来エクソソームの分泌量は有意に増加した。内皮細胞由来エクソソームのみを抽出し、マイクロアレイを行った結果、癌細胞の生存や転移に関わるmiR29の発現がDI-E-RAMP2-/-では有意に低下していた。以上の結果から、血管のAM-RAMP2系の欠損は、癌細胞の接着を亢進させるだけでなく、血管由来エクソソームが癌細胞に働きかけ、生存や悪性度を亢進させている可能性が考えられた。さらに、血管の恒常性の破綻は、癌細胞の血行性転移だけでなく、リンパ節転移亢進につながることも明らかとなった。AM-RAMP2システムが有する血管恒常性制御作用は、癌転移抑制のための新しい治療標的となることが期待される。

Type induced endothelial cell specific RAMP2 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (DI - E - RAMP2 - / -) を with い て, ル イ ス lung cancer cells の リ ン パ festival planning move の 検 line for を っ た. DI - E - RAMP2 - / - で は, original 発 巣 の サ イ ズ が Control よ り も small さ い に も masato わ ら ず, リ ン パ section へ の planning move が hyperthyroidism す る results ら が れ た. DI - E - RAMP2 - / - で は, リ ン パ に exist within section す る high endothelial small veins (HEV) が reduce す る と were born に tectonic anomaly を じ て お り, さ ら に リ ン パ の T cells within the section の reduce, abnormal distribution of dendritic cells の が め ら れ た. FACSによる analysis of で で, リ パ パ of におけるCD4+T cells and CD8+T cells reduction が confirmation された. さ ら に DI - E - RAMP2 - / - の リ ン パ section で は, HEV が リ ン パ ball を decoys す る た め の ケ モ カ イ ン や, then factors の 発 now low も し て い た. Party, DI - E - RAMP2 - / - の vascular を electric 顕 で す was 観 る と, endothelial cells, の air ball change や most の マ イ ク ロ ベ ジ ク ル form が recognize め ら れ た. ベ ジ ク ル が エ ク ソ ソ ー ム と し て carcinoma planning move に promote に 働 く の で は な い か と え test, inflammation induced 発 material で あ る TNF alpha に よ っ て, original training し た endothelial cell line へ stimulate を っ た. そ の results, Control と compare し て, DI - E - RAMP2 - / - origin エ ク ソ ソ ー ム の secretion は intentionally に raised plus し た. Endothelial cell origin エ ク ソ ソ ー ム の み を spare し, マ イ ク ロ ア レ イ を line っ た results, the cancer cells の survival や planning move に masato わ る miR29 の 発 now が DI - E - RAMP2 - / - で は deliberately low に し て い た. の above results か ら, blood vessels, の AM - department of RAMP2 は の owe damage, cancer cells の then を hyperthyroidism さ せ る だ け で な く, vascular origin エ ク ソ ソ ー ム が cancer に 働 き か け, survival や 悪 sex degrees を hyperthyroidism さ せ て い る possibility が exam え ら れ た. さ ら に, blood vessels, の constancy の flaw は, cancer cells の blood line planning move だ け で な く, リ ン パ festival planning move hyperthyroidism に つ な が る こ と も Ming ら か と な っ た. AM - RAMP2 シ ス テ ム が have す る vascular constancy suppression effect は planning to move, cancer inhibition の た め の new し い therapeutic target と な る こ と が expect さ れ る.

项目成果

信州大学大学院医学系研究科 循環病態学教室ホームページ

信州大学医学研究科循环病理学系主页

AM-RAMP2システムは血管内皮の恒常性を制御し、血行性およびリンパ行性転移を抑制する

AM-RAMP2系统控制血管内皮稳态并抑制血行和淋巴转移

• 发表时间: 2020
• 作者: 澤瀬幹太;加藤喬;折茂貴是;大田（福田）有里;西山奈央子;中井千尋;佐々木泉;改正恒康;田中愛
• 通讯作者: 田中愛

Endothelial adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular integrity and suppresses tumor metastasis

内皮肾上腺髓质素-RAMP2系统调节血管完整性并抑制肿瘤转移

• 发表时间: 2019
• 作者: Hirabayashi K;Tanaka M;Imai A;Toriyama Y;Iesato Y;Sakurai T;Kamiyoshi A;Ichikawa-Shindo Y;Kawate H;Tanaka M;Dai K;Cui N;Wei Y;Nakamura K;Iida S;Matsui S;Yamauchi A;Murata T;Shindo T.;Megumu Tanaka;Megumu Tanaka;田中 愛;田中 愛;田中 愛;Megumu Tanaka
• 通讯作者: Megumu Tanaka

Adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular endothelial homeostasis, which suppresses hematogenous and lymphogeneous metastasis

肾上腺髓质素-RAMP2系统调节血管内皮稳态，抑制血行和淋巴转移

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤喬;川野果歩;折茂貴是;大田（福田）有里;西山奈央子;中井千尋;佐々木泉;改正恒康;Miyake K;Megumu Tanaka
• 通讯作者: Megumu Tanaka

アドレノメデュリン-RAMP2システムによる血管恒常性制御とがん治療への展開

肾上腺髓质素-RAMP2系统对血管稳态的控制及其在癌症治疗中的应用

• 发表时间: 2020
• 作者: Hirabayashi K;Tanaka M;Imai A;Toriyama Y;Iesato Y;Sakurai T;Kamiyoshi A;Ichikawa-Shindo Y;Kawate H;Tanaka M;Dai K;Cui N;Wei Y;Nakamura K;Iida S;Matsui S;Yamauchi A;Murata T;Shindo T.;Megumu Tanaka;Megumu Tanaka;田中 愛;田中 愛
• 通讯作者: 田中 愛