Suppression of tumor metastasis based on the vascular homeostasis regulated by AM-RAMP2 system

AM-RAMP2系统调节血管稳态抑制肿瘤转移

• 批准号: 18J40224
• 负责人: 田中 愛
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J40224/
• 关键词: アドレノメデュリン; 血管恒常性; リンパ節転移; エクソソーム; 転移前土壌; 腫瘍血管新生

誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)を用いて、ルイス肺癌細胞のリンパ節転移の検討を行った。DI-E-RAMP2-/-では、原発巣のサイズがControlよりも小さいにも関わらず、リンパ節への転移が亢進する結果が得られた。DI-E-RAMP2-/-では、リンパ節内に存在する高内皮細静脈(HEV)が減少すると共に構造異常を生じており、さらにリンパ節内のT細胞の減少、樹状細胞の分布異常が認められた。FACSによる解析でも、リンパ節におけるCD4+T細胞、CD8+T細胞の減少が確認された。さらにDI-E-RAMP2-/-のリンパ節では、HEVがリンパ球を誘引するためのケモカイン類や、接着因子の発現も低下していた。一方、DI-E-RAMP2-/-の血管を電顕で観察すると、内皮細胞の空砲化や多数のマイクロベジクル形成が認められた。ベジクルがエクソソームとして癌転移に促進的に働くのではないかと考え、炎症誘発物質であるTNF-αによって、初代培養した内皮細胞へ刺激を行った。その結果、 Controlと比較して、DI-E-RAMP2-/-由来エクソソームの分泌量は有意に増加した。内皮細胞由来エクソソームのみを抽出し、マイクロアレイを行った結果、癌細胞の生存や転移に関わるmiR29の発現がDI-E-RAMP2-/-では有意に低下していた。以上の結果から、血管のAM-RAMP2系の欠損は、癌細胞の接着を亢進させるだけでなく、血管由来エクソソームが癌細胞に働きかけ、生存や悪性度を亢進させている可能性が考えられた。さらに、血管の恒常性の破綻は、癌細胞の血行性転移だけでなく、リンパ節転移亢進につながることも明らかとなった。AM-RAMP2システムが有する血管恒常性制御作用は、癌転移抑制のための新しい治療標的となることが期待される。

使用诱导的内皮细胞特异性RAMP2基因敲除小鼠（DI-E-RAMP2 - / - ）研究了Lewis肺癌细胞的淋巴结转移。 Di-e-ramp2 - / - 导致淋巴结转移增加，尽管主要焦点大小小于对照。在di-e-ramp2 - / - 中，淋巴结中存在的高内皮静脉（HEV）降低，结构异常发生，淋巴结内的T细胞和树突状细胞异常分布降低。 FACS分析证实了淋巴结中CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的降低。此外，在DI-E-RAMP2 - / - 的淋巴结中，还降低了HEV吸引淋巴细胞的趋化因子和粘附因子的表达。另一方面，当使用电子显微镜观察到DI-E-RAMP2 - / - 血管时，观察到内皮细胞的形成以及许多微泡的形成。想象一下，囊泡作为外泌体促进癌症转移，并用TNF-α刺激原发性培养的内皮细胞，TNF-α（一种促炎物质）。结果，与对照相比，Di-e-ramp2 - / - 衍生的外泌体的分泌量显着增加。在仅提取内皮细胞衍生的外泌体和进行微阵列后，与di-e-ramp2 - / - 相关的MiR29的表达显着降低了癌细胞存活和转移。从以上结果来看，血管中的AM-RAMP2系统不仅可以增强癌细胞的粘附，而且血管衍生的外泌体可能作用于癌细胞，增加生存率和恶性肿瘤。此外，已经揭示了血管稳态的崩溃不仅会导致癌细胞的血源转移，还可以增强淋巴结转移。 AM-RAMP2系统的血管稳态调节作用有望成为抑制癌症转移的新治疗靶点。

项目成果

信州大学大学院医学系研究科 循環病態学教室ホームページ

信州大学医学研究科循环病理学系主页

AM-RAMP2システムは血管内皮の恒常性を制御し、血行性およびリンパ行性転移を抑制する

AM-RAMP2系统控制血管内皮稳态并抑制血行和淋巴转移

• 发表时间: 2020
• 作者: 澤瀬幹太;加藤喬;折茂貴是;大田（福田）有里;西山奈央子;中井千尋;佐々木泉;改正恒康;田中愛
• 通讯作者: 田中愛

Endothelial adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular integrity and suppresses tumor metastasis

内皮肾上腺髓质素-RAMP2系统调节血管完整性并抑制肿瘤转移

• 发表时间: 2019
• 作者: Hirabayashi K;Tanaka M;Imai A;Toriyama Y;Iesato Y;Sakurai T;Kamiyoshi A;Ichikawa-Shindo Y;Kawate H;Tanaka M;Dai K;Cui N;Wei Y;Nakamura K;Iida S;Matsui S;Yamauchi A;Murata T;Shindo T.;Megumu Tanaka;Megumu Tanaka;田中 愛;田中 愛;田中 愛;Megumu Tanaka
• 通讯作者: Megumu Tanaka

Regulation of cardiovascular development and homeostasis by the adrenomedullin-RAMP system

• DOI: 10.1016/j.peptides.2018.04.004
• 发表时间: 2019-01-01
• 期刊: PEPTIDES
• 影响因子: 3
• 作者: Shindo, Takayuki;Tanaka, Megumu;Sakurai, Takayuki
• 通讯作者: Sakurai, Takayuki

Adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular endothelial homeostasis, which suppresses hematogenous and lymphogeneous metastasis

肾上腺髓质素-RAMP2系统调节血管内皮稳态，抑制血行和淋巴转移

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤喬;川野果歩;折茂貴是;大田（福田）有里;西山奈央子;中井千尋;佐々木泉;改正恒康;Miyake K;Megumu Tanaka
• 通讯作者: Megumu Tanaka