Suppression of tumor metastasis based on the vascular homeostasis regulated by AM-RAMP2 system

AM-RAMP2系统调节血管稳态抑制肿瘤转移

• 批准号: 18J40224
• 负责人: 田中 愛
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J40224/
• 关键词: アドレノメデュリン; 血管恒常性; リンパ節転移; エクソソーム; 転移前土壌; 腫瘍血管新生

誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)を用いて、ルイス肺癌細胞のリンパ節転移の検討を行った。DI-E-RAMP2-/-では、原発巣のサイズがControlよりも小さいにも関わらず、リンパ節への転移が亢進する結果が得られた。DI-E-RAMP2-/-では、リンパ節内に存在する高内皮細静脈(HEV)が減少すると共に構造異常を生じており、さらにリンパ節内のT細胞の減少、樹状細胞の分布異常が認められた。FACSによる解析でも、リンパ節におけるCD4+T細胞、CD8+T細胞の減少が確認された。さらにDI-E-RAMP2-/-のリンパ節では、HEVがリンパ球を誘引するためのケモカイン類や、接着因子の発現も低下していた。一方、DI-E-RAMP2-/-の血管を電顕で観察すると、内皮細胞の空砲化や多数のマイクロベジクル形成が認められた。ベジクルがエクソソームとして癌転移に促進的に働くのではないかと考え、炎症誘発物質であるTNF-αによって、初代培養した内皮細胞へ刺激を行った。その結果、 Controlと比較して、DI-E-RAMP2-/-由来エクソソームの分泌量は有意に増加した。内皮細胞由来エクソソームのみを抽出し、マイクロアレイを行った結果、癌細胞の生存や転移に関わるmiR29の発現がDI-E-RAMP2-/-では有意に低下していた。以上の結果から、血管のAM-RAMP2系の欠損は、癌細胞の接着を亢進させるだけでなく、血管由来エクソソームが癌細胞に働きかけ、生存や悪性度を亢進させている可能性が考えられた。さらに、血管の恒常性の破綻は、癌細胞の血行性転移だけでなく、リンパ節転移亢進につながることも明らかとなった。AM-RAMP2システムが有する血管恒常性制御作用は、癌転移抑制のための新しい治療標的となることが期待される。

Induced vascular endothelial cell-specific RAMP2 (DI-E-RAMP2-/-) was used to investigate the migration of lung cancer cells. DI-E-RAMP2-/- DI-E-RAMP2-/-is recognized as a structural abnormality due to the presence of high endothelial venules (HEV) in the nodes, a decrease in T cells in the nodes, and an abnormal distribution of dendritic cells. FACS analysis confirmed the decrease in CD4 +T cells and CD8 +T cells. DI-E-RAMP2-/- One side, DI-E-RAMP2-/-vascular electrical detection, endothelial cell empty artillery and most of the formation of the network In addition, TNF-α may be used to stimulate endothelial cells in primary culture. Results, Control and Comparison, DI-E-RAMP2-/-The secretion of DI-E-RAMP2-/-was intentionally increased. Endothelial cell origin and expression of miR29-- The above results show that there is a lack of damage to the AM-RAMP2 system in blood vessels, a proliferation of cancer cells, a good origin of blood vessels, a proliferation of cancer cells, and a high degree of survival. In addition, the blood vessel's constant flaw, cancer cell's blood circulation shift is divided into two parts, the joint shift hyperactivity is divided into two parts, and the blood vessel's constant flaw is divided into two parts. AM-RAMP2 is expected to be a new therapeutic target for tumor metastasis inhibition due to its vascular homeostasis inhibition.

项目成果

信州大学大学院医学系研究科 循環病態学教室ホームページ

信州大学医学研究科循环病理学系主页

AM-RAMP2システムは血管内皮の恒常性を制御し、血行性およびリンパ行性転移を抑制する

AM-RAMP2系统控制血管内皮稳态并抑制血行和淋巴转移

• 发表时间: 2020
• 作者: 澤瀬幹太;加藤喬;折茂貴是;大田（福田）有里;西山奈央子;中井千尋;佐々木泉;改正恒康;田中愛
• 通讯作者: 田中愛

Endothelial adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular integrity and suppresses tumor metastasis

内皮肾上腺髓质素-RAMP2系统调节血管完整性并抑制肿瘤转移

• 发表时间: 2019
• 作者: Hirabayashi K;Tanaka M;Imai A;Toriyama Y;Iesato Y;Sakurai T;Kamiyoshi A;Ichikawa-Shindo Y;Kawate H;Tanaka M;Dai K;Cui N;Wei Y;Nakamura K;Iida S;Matsui S;Yamauchi A;Murata T;Shindo T.;Megumu Tanaka;Megumu Tanaka;田中 愛;田中 愛;田中 愛;Megumu Tanaka
• 通讯作者: Megumu Tanaka

Adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular endothelial homeostasis, which suppresses hematogenous and lymphogeneous metastasis

肾上腺髓质素-RAMP2系统调节血管内皮稳态，抑制血行和淋巴转移

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤喬;川野果歩;折茂貴是;大田（福田）有里;西山奈央子;中井千尋;佐々木泉;改正恒康;Miyake K;Megumu Tanaka
• 通讯作者: Megumu Tanaka

アドレノメデュリン-RAMP2システムによる血管恒常性制御とがん治療への展開

肾上腺髓质素-RAMP2系统对血管稳态的控制及其在癌症治疗中的应用

• 发表时间: 2020
• 作者: Hirabayashi K;Tanaka M;Imai A;Toriyama Y;Iesato Y;Sakurai T;Kamiyoshi A;Ichikawa-Shindo Y;Kawate H;Tanaka M;Dai K;Cui N;Wei Y;Nakamura K;Iida S;Matsui S;Yamauchi A;Murata T;Shindo T.;Megumu Tanaka;Megumu Tanaka;田中 愛;田中 愛
• 通讯作者: 田中 愛