MYCとPGC1αが制御する癌代謝と腫瘍免疫を標的とした新規肝細胞癌治療法の開発

がん代謝は、がん細胞の発育・進展において非常に重要な役割を担っている。がん細胞は正常細胞と異なる代謝経路により生存に必要なエネルギーを産生しており、正常細胞はミトコンドリア内での酸化的リン酸化を中心に、またがん細胞は解糖系を亢進することでATPを産生している（Warburg effect）。本研究では、解糖系のmaster regulatorとしてMYCを、酸化的リン酸化の regulatorとしてPPARGC1A（PGC1α）を同定した。近年、この免疫回避機構にがん代謝が密接に関与しているという報告がなされている。本研究では、肝細胞癌においてMYC, PGC1αらに制御されるがん代謝が腫瘍免疫に与える影響と、癌の進展に関与するメカニズム解明を目的とした。これまでに我々は、パブリックデータベースにて肝細胞癌においてMYC高発現とPGC1α低発現が予後不良であることを示し、MYCとPGC1αをはじめとしたがん代謝関連遺伝子の発現レベルを組みわせたsignatureを作成したところ、悪性度が高いとされる低分化型肝細胞癌では解糖系が亢進していることを示した。我々は臨床検体を用いて、肝細胞癌において腫瘍辺縁のCD8+T細胞低発現が予後不良であることを報告した（Cancer Sci, 2022）。今後、これらの知見に基づいてMYCとPGC1αががん代謝を介して腫瘍免疫を制御し、肝細胞癌進展に与える影響について詳細に検討を行っていく予定である。

がん代謝は、がん細胞の発育・進展において非常に重要な役割を担っている。がん細胞は正常細胞と異なる代謝経路により生存に必要なエネルギーを産生しており、正常細胞はミトコンドリア内での酸化的リン酸化を中心に、またがん細胞は解糖系を亢進することでATPを産生している（Warburg effect）。本研究では、解糖系のmaster regulatorとしてMYCを、酸化的リン酸化の regulatorとしてPPARGC1A（PGC1α）を同定した。近年、この免疫回避機構にがん代謝が密接に関与しているという報告がなされている。本研究では、肝細胞癌においてMYC, PGC1αらに制御されるがん代謝が腫瘍免疫に与える影響と、癌の進展に関与するメカニズム解明を目的とした。これまでに我々は、パブリックデータベースにて肝細胞癌においてMYC高発現とPGC1α低発現が予後不良であることを示し、MYCとPGC1αをはじめとしたがん代謝関連遺伝子の発現レベルを組みわせたsignatureを作成したところ、悪性度が高いとされる低分化型肝細胞癌では解糖系が亢進していることを示した。我々は臨床検体を用いて、肝細胞癌において腫瘍辺縁のCD8+T細胞低発現が予後不良であることを報告した（Cancer Sci, 2022）。今後、これらの知見に基づいてMYCとPGC1αががん代謝を介して腫瘍免疫を制御し、肝細胞癌進展に与える影響について詳細に検討を行っていく予定である。