神経膠腫におけるがん代謝を標的とした治療法の開発

开发针对神经胶质瘤癌症代谢的治疗方法

• 批准号: 22K09243
• 负责人: 大場 茂生
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09243/
• 关键词: 神経膠腫; IDH変異; がん代謝; アスパラギン; グルタミン; IDH

神経膠腫は悪性脳腫瘍の代表的疾患であり、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）を有するものと有さないものとに2分され、形態は類似していても遺伝学的・代謝学的背景は大きく異なる。本研究では、変異型IDHと野生型IDH神経膠腫モデルを用いて網羅的代謝解析を行い、それぞれのIDH型による代謝の違いを標的とした治療法を考案し、臨床応用へとつなげていくことを目的とした。正常ヒトアストロサイト由来の不死化細胞に変異型IDHを導入させ腫瘍化させた変異型IDH神経膠腫モデルと、変異型Rasを導入した野生型IDH神経膠腫モデルを用いた、キャピラリー電気泳動－飛行時間型質量分析計での網羅的代謝解析の結果、野生型IDH神経膠腫モデルではアスパラギンが、変異型IDH神経膠腫モデルではグルタミン、グルタミン酸、グルタチオンが他者に比べてより低いことがわかった。また、実臨床でのmagnetic resonance spectroscopyを用いた解析でも同様の結果を得たことから、使用したモデルが有用であることが確認された。作成したモデルを用いて、アスパラギンをアスパラギン酸へと変換させるL-asparaginaseの抗腫瘍効果を調べたところ、野生型IDHモデルにおいてより感受性が高かった。また抗腫瘍効果の機構としてオートファジーの関与が示唆された。他のIDH野生型の膠芽腫細胞株にても同一の機序で抗腫瘍効果を認めることが判明した。次にグルタミン酸からα-ケトグルタル酸へと変換させるGLUD1の阻害剤を用いて抗腫瘍効果を調べたところ、IDH野生型に比べIDH変異型モデルにおいてより感受性が高かった。GLLUD1阻害剤はReactive Oxygen Speciesを増加させ、アポトーシスを誘導した。また、膠芽腫細胞株に変異型IDH1を導入した細胞に関しても同様の結果が得られた。

The representative diseases of neuroma are different in morphology and metabolism. The purpose of this study is to investigate the metabolic profiling of different IDH and wild-type IDH neurocolloids, and to investigate the therapeutic effects of different IDH and wild-type IDH neurocolloids. The results of metabolic analysis of the network, wild-type IDH neurocolloid, and heteromorphic IDH neurocolloid were analyzed by electrokinetic time-of-flight mass spectrometry, and the results of metabolic analysis of wild-type IDH neurocolloid were analyzed. He is the only one who has the right to do so. The results of magnetic resonance spectroscopy were analyzed and confirmed. The anti-tumor effect of L-asparaginase was modulated and the sensitivity of wild-type IDH was increased. The mechanism of anti-tumor selection is related to the disease. It has been determined that his IDH wild-type glioma cell line has the same anti-tumor effect with the same mechanism. The resistance of GLUD1 to anti-tumor effect was modulated by α-cAMP and IDH wild-type was higher than that of IDH. GLLUD1 Inhibitor Reactive Oxygen Species Increase, Loss, and Induction The results of the introduction of heteromorphic IDH1 into the cell line were obtained.

项目成果

Intracranial phosphaturic mesenchymal tumors. A case report and review of literature

• DOI: 10.1111/neup.12817
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: Neuropathology
• 影响因子: 2.3
• 作者: Daijiro Kojima;S. Ohba;M. Abe;A. Suzuki;S. Horibe;I. Tateya;M. Hasegawa;Y. Hirose

IDH 変異型神経膠腫におけるグルタミン代謝を標的とした治療法の検討

IDH突变胶质瘤谷氨酰胺代谢靶向治疗方法的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 大場茂生;平山明由;常陸圭介;山口央輝;棗田学;立石健祐;Joydeep Mukherjee;Russell O Pieper;廣瀬雄一
• 通讯作者: 廣瀬雄一