心不全における核酸分解酵素による炎症制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

慢性炎症と疾患の関連の重要性は広く認識されているが、心不全における炎症反応が心不全の原因か、心不全に認められる随伴現象なのかは未だに明らかでなく、そのメカニズムについても全容は明らかでない。先行研究において、マウスにおいてオートファジーによるミトコンドリアの分解過程においてｍｔＤＮＡ分解不全が生じ、ＴＬＲ９を介する自然免疫経路によって心筋炎症および心不全が誘導されるという炎症機構が提唱された。本研究においてマウス心臓圧負荷後の心筋細胞特異的核酸分解酵素（ＤＮａｓｅＩＩ）活性は心肥大期には上昇を示すが、心不全に至るとそれと比べ低下し、ＤＮａｓｅＩＩ－ｍＲＮＡ発現量も同じ挙動を示すことが明らかになった。本分子の活性はｍＲＮＡレベルで制御されていると考えられ、この発現制御の分子メカニズムを解析した。また核酸分解酵素強制発現が生体に及ぼす効果を確認するため、ＤＮａｓｅＩＩ強制発現マウス（ＴＧマウス）の解析を行った。ＴＧマウスで心不全期のｍｔＤＮＡ蓄積が抑制され、また心保護的効果がもたらされるかを確認した。さらに核酸分解酵素の遺伝子発現制御にかかわるｍｉＲＮＡ（ｍｉＲ‐Ｘ）を制御することで心不全改善が得られるのかを確認した。修飾核酸（ＬＮＡ）を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系でｍｉＲ－Ｘ抑制効果を有し、またｉｎ ｖｉｖｏ系においてもこの核酸投与が副作用をもたらさずかつｍｉＲ抑制効果を有し、これにより核酸分解酵素の遺伝子発現の上昇が可能かを検討している。