eNOS-NO経路による糸球体上皮細胞TRPC活性化制御機構の解明

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本邦における慢性腎臓病（CKD）患者は増加傾向にあり、死因の第8位を占め、重要な医療問題としてその解決が望まれる。早期のCKD発症には内皮機能障害が重要であることを報告してきたが、多くの基礎研究から糸球体上皮細胞障害が腎不全に至る糸球体硬化病変の形成に重要であることが判明している。他の細胞同様、糸球体上皮細胞内Ca2+濃度は、収縮、骨格維持、顆粒分泌、遺伝子翻訳やアポトーシスと深く関係する。糸球体上皮細胞内への過剰なCa2+流入は細胞骨格のremodelingを誘導し、結果アルブミン尿が出現する(J Am Soc Nephrol. 2011)。多くの研究から糸球体上皮細胞におけるTRPC6を介したCa2+流入が上皮細胞障害に重要性が見出されてきた。しかしながら、その制御機構は明らかになっていない。特に早期腎臓病で認められる糸球体内皮機能障害が糸球体上皮細胞障害へ関与することから、「糸球体内皮細胞は糸球体上皮細胞のTRPC6活性化制御を介し、糸球体内恒常性維持を担う」ことが想定される。この制御機構を解明するべく本研究では、「糸球体内皮由来Nitric oxide(NO)は糸球体上皮細胞におけるTRPC6活性化制御を介し糸球体保護に働く」との仮説を証明するべく検討を行う。糸球体上皮細胞特異的蛋白質であるPodocinのプロモーター下流にCre recombinaseを発現させたPodocin-Creマウスと、Ca2+感受性蛍光タンパクであるGCaMPのfloxマウス(GCaMP5)を交配させ、Pod/GCaMP5マウスを作成Ca2+ intensityを検討した。その結果、糖尿病性腎臓病モデルマウスでは糸球体上皮細胞におけるCa濃度の上昇が認められた。同時にsGCタンパク発現の上昇が顕著であった。今後はeNSO-NO-sGC経路とTRPC制御機構の関連を検討する予定である。