尿細管特異的Nrf2欠損による腎間質線維化増強作用に関する研究

点击翻译按钮获取中文摘要

野生型マウス (WT; C57BL/6)を用いて片側尿細管結紮 (UUO)モデルを作製し、Nrf2活性化薬の間質線維化への影響を解析した。WTのUUOモデルに CDDO-Meの経口投与を行うと、生存マウスでは腎間質線維化が抑制されたが、被験マウスの約7割が死亡した。CDOO-im腹腔内投与(ip)はマウスの生存率を下げずにSirius red染色で評価した間質線維化領域を減少し、Nrf2下流遺伝子であるNqo1・Gtsm1の発現を亢進し、線維化マーカーのmRNA発現を抑制した。次にMicroarrayを用いて間質線維化に関与する因子を検索したが、CDDO-Me投与群と非投与群において発現に有意差がみられた因子は同定できなかった。次に尿細管特異的Nrf2欠損(Nrf2f/f; Pax-8cre/-)および血管内皮特異的Nrf2欠損(Nrf2f/f; Tie2cre/-)を用いてUUOモデルを作製し、腎間質線維化への影響を解析した。Nrf2f/f; Pax-8cre/-はWTと比較しUUOモデルにおいて正常尿細管面積を減少したが、Sirius Red染色で評価した間質線維化領域や線維化mRNAマーカーの発現上昇は見られなかった。Nrf2f/f; Tie2cre/-は尿細管や間質線維化の程度に影響を及ぼさなかった。次にNrf2f/f; Pax-8cre/-およびNrf2f/f; Tie2cre/-マウスにアデニン腎症モデルを作製し、腎間質線維化への影響を解析した。アデニン食餌day 21においてNrf2f/fと比較しNrf2f/f; Pax8cre/+群で正常尿細管の面積が減少し、間質線維化の面積と線維化mRNAマーカーが増加した。Nrf2f/f; Tie2cre/+群では変化がみられなかった。以上より、腎間質線維化において尿細管Nrf2が重要な役割を担う可能性が示唆された。