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尿細管特異的Nrf2欠損による腎間質線維化増強作用に関する研究

肾小管特异性Nrf2缺乏促进肾间质纤维化的研究

基本信息

批准号：
22K16249
负责人：
菱田英里華
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16249/
关键词：
腎臓内科学 Nrf2/Keap1 腎間質線維化尿細管腎血管内皮 Nrf2 線維化血管内皮

项目摘要

野生型マウス (WT; C57BL/6)を用いて片側尿細管結紮 (UUO)モデルを作製し、Nrf2活性化薬の間質線維化への影響を解析した。WTのUUOモデルに CDDO-Meの経口投与を行うと、生存マウスでは腎間質線維化が抑制されたが、被験マウスの約7割が死亡した。CDOO-im腹腔内投与(ip)はマウスの生存率を下げずにSirius red染色で評価した間質線維化領域を減少し、Nrf2下流遺伝子であるNqo1・Gtsm1の発現を亢進し、線維化マーカーのmRNA発現を抑制した。次にMicroarrayを用いて間質線維化に関与する因子を検索したが、CDDO-Me投与群と非投与群において発現に有意差がみられた因子は同定できなかった。次に尿細管特異的Nrf2欠損(Nrf2f/f; Pax-8cre/-)および血管内皮特異的Nrf2欠損(Nrf2f/f; Tie2cre/-)を用いてUUOモデルを作製し、腎間質線維化への影響を解析した。Nrf2f/f; Pax-8cre/-はWTと比較しUUOモデルにおいて正常尿細管面積を減少したが、Sirius Red染色で評価した間質線維化領域や線維化mRNAマーカーの発現上昇は見られなかった。Nrf2f/f; Tie2cre/-は尿細管や間質線維化の程度に影響を及ぼさなかった。次にNrf2f/f; Pax-8cre/-およびNrf2f/f; Tie2cre/-マウスにアデニン腎症モデルを作製し、腎間質線維化への影響を解析した。アデニン食餌day 21においてNrf2f/fと比較しNrf2f/f; Pax8cre/+群で正常尿細管の面積が減少し、間質線維化の面積と線維化mRNAマーカーが増加した。Nrf2f/f; Tie2cre/+群では変化がみられなかった。以上より、腎間質線維化において尿細管Nrf2が重要な役割を担う可能性が示唆された。

Analysis of the effects of UUO on the growth and maintenance of Nrf2 activated proteins in wild-type (WT; C57BL/6) cells. UO, CDDO-Me, UO, U CDOO-im intraperitoneal injection (ip) decreased the survival rate of CDOO-im, Sirius red staining decreased the expression of Nqo1·Gtsm1 mRNA, and decreased the expression of Nqo1·Gtsm1 mRNA. Microarray is used for matrix dimensionalization and correlation factors. CDDO-Me projection and non-projection are used for correlation factors. Next, the effects of UUO on urinary tubule-specific Nrf2 deficiency (Nrf2f/f; Pax-8cre/-) and endothelium-specific Nrf2 deficiency (Nrf2f/f; Tie-2 cre/-) were analyzed. Nrf2f/f; Pax-8cre/- Nrf2f/f; Tie2cre/- Nrf2f/f; Pax-8cre/-Nrf2f/f; Tie2cre/- Nrf2f/f; Pax8cre/+ group decreased the area of normal urine tubule, increased the area of interstitial linear maintenance, and increased the mRNA of linear maintenance. Nrf2f/f; Tie2cre/+ group The above, renal interstitial line maintenance in the urine tubule Nrf2 is important to reduce the possibility of infection.