皮膚移植片対宿主病におけるレジデントメモリーT細胞の病態進展・維持機構の解明

阐明植皮抗宿主病中常驻记忆T细胞的病理发展和维持机制

• 批准号: 22K16276
• 负责人: 久保田 典子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16276/
• 关键词: レジデントメモリーT細胞; メモリーT細胞; 移植片対宿主病; 自己免疫疾患; CD8T細胞

申請者は昨年度、皮膚移植片対宿主病（GVHD）において、角化細胞を標的とするメモリーT細胞が、皮膚組織中にてレジデントメモリーT細胞（TRM）として留まるのか、またTRMが皮膚GVHDの慢性化や増悪に関与するのかを解明する研究を行った。まず、GVHD様自己免疫性皮膚粘膜疾患誘導モデルマウスにおける、皮膚でのTRMの動態を解析した。keratin 14 promoter-membrane ovalbumin transgenic（K14-mOVA Tg）マウスにGFPが組み込まれたOVA特異的CD8 T細胞(OT-I細胞)を移入しGVHD様皮膚症状を惹起させ、FACSにて経時的にマウス耳介皮膚組織中のOT-I細胞を解析したところ、OT-I細胞数は移入後8日目に最大になるが、その後も一部は皮膚に残ることが分かった。さらに、皮膚に残ったOT-I細胞の多くがTRMに分化し、CD122を発現していることが分かった。このCD122はCD132と二量体を形成し、IL-15の受容体としてメモリーT細胞の生存と維持に関与していることが知られており、主にメモリーT細胞上に発現している。そこで次に、K14-mOVA Tgマウスに抗CD122抗体を投与し、皮膚GVHDの進展が抑制されるか否かを解析した。K14-mOVA TgマウスにOT-I細胞を移入し、皮膚にOT-I由来のTRMが増加し始める移入後7日目より抗CD122抗体を投与したところ、急性GVHD様の皮膚粘膜症状は軽快し、続いて起こる慢性GVHD様の線維化も抑制された。耳介皮膚組織中のOT-ITRMのFACS解析では、急性/慢性GVHD様皮膚粘膜症状を発症する移入後14日目と28日目において、いずれも抗CD122抗体を投与することでOT-ITRM数が減少していることが確認できた。

The applicant conducted research on the relationship between skin graft and host disease (GVHD), keratinocyte targeting, T cell proliferation, and TRM in skin tissue to clarify the relationship between TRM and the chronicity of skin GVHD. GVHD is an autoimmune dermatomucosal disease that induces and analyzes the dynamics of TRM in the skin. Keratin 14 promoter-membrane ovalbumin transgenic (K14-mOVA Tg) was used to detect OVA specific CD8 T cells (OT-I cells) in GVHD. The number of OT-I cells in GVHD skin tissue was analyzed at the time of induction of skin symptoms and FACS. The number of OT-I cells in GVHD skin tissue reached the maximum at 8 days after transplantation. In addition, OT-I cells in the skin are differentiated and CD122 is expressed. CD122 and CD132 are formed, IL-15 receptors are involved in the maintenance of T cell survival, and the main receptors are found on T cells. In addition, K14-mOVA Tg can inhibit the progression of skin GVHD by administering anti-CD122 antibody. K14-mOVA Tg increased in OT-I cells transplanted into the skin and increased in OT-I-derived TRM 7 days after transplantation, anti-CD122 antibody was administered, and the skin and mucosal symptoms of acute GVHD increased rapidly and inhibited the maintenance of chronic GVHD. FACS analysis of OT-ITRM in auricular skin tissue confirmed that the number of OT-ITRM decreased 14 days after transplantation and 28 days after transplantation due to acute/chronic GVHD and mucocutaneous symptoms.