Targeting oxidative stress as a potential therapeutic strategy for inflammatory myopathies

针对氧化应激作为炎症性肌病的潜在治疗策略

• 批准号: 22K16342
• 负责人: 神谷 麻理
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16342/
• 关键词: 炎症性筋疾患; 活性酸素種; 細胞死; 筋傷害

1. 多発性筋炎(PM)患者筋のROS蓄積の評価：PMと非筋疾患患者の筋組織に対して、ROS蓄積を組織学的に評価するprotein carbonylに対する免疫染色を行ったところ、PM患者の筋においてprotein carbonyl陽性の筋細胞の面積の増加を確認した。2. 筋のネクロトーシスに対するROS阻害効果の検証:マウス筋芽細胞株であるC2C12細胞由来の筋管細胞にリコンビナントFASLGと架橋抗体を添加することで筋管細胞にネクロトーシスを誘導し、PMの細胞モデルとして利用した。本モデルにおいて、ROSの一種であるH2O2がネクロトーシスを促進させること、酸化ストレス阻害作用を有するN-acetylcysteine (NAC)がネクロトーシスを抑制することを確認した。さらに、NACが筋管細胞におけるROS蓄積を抑えることをCellROXアッセイにて確認した。3. マウス筋炎モデル(CIM)に対するROS阻害効果の検証：NACがin vitroモデルにおいて筋管細胞のネクロトーシスとROS蓄積抑制効果を示したことから、NACがCIMの炎症抑制に有効ではないかと考えた。NACの毒性を検証するため、CIMに対して、複数の用量のNACを投与し、マウスに体重減少等の有害事象をきたさないNACの用量を設定した。CIMを誘導したマウスに対して、免疫後7日目より21日目まで連日NACを腹腔内投与したところ、NAC単剤では溶媒と比較して筋炎や筋力の改善効果を示すことができなかった。今後はPMの標準治療薬であるprednisolone (PSL)とNACの併用効果を検証する。平行して他の抗酸化効果を有する複数の薬剤について、筋細胞死抑制効果をin vitroモデルを用いて評価する。NACによるCIMの炎症抑制効果が乏しい場合にはこれらを用いた筋壊死や炎症の抑制効果を検証する予定である。

1。对肌肉炎的肌肉患者的ROS积累的评估（PM）：对蛋白羰基进行免疫染色，组织学评估了PM和非肌肉疾病患者的肌肉组织中ROS的积累，并确认了PM患者的蛋白羰基阳性肌细胞的增加。 2。通过将重组FASLG和源自C2C12细胞，小鼠成肌细胞系的Myotube细胞添加重组FASLG和交联抗体，在肌管细胞中诱导了ROS抑制作用对肌肉坏死的验证：在肌管细胞中诱导了坏死性。在该模型中，我们证实了一种ROS的H2O2促进坏死性，并且具有氧化应激抑制作用的N-乙酰半胱氨酸（NAC）抑制了坏死性。此外，通过Cellrox测定，NAC抑制了肌管细胞中的ROS积累。 3。验证ROS抑制作用对小鼠肌炎模型（CIM）的验证：由于NAC在体外模型中显示出抑制坏死性和ROS在肌管细胞中抑制坏死的作用，因此我们认为NAC有效抑制CIM中的炎症。为了验证NAC的毒性，对CIM施用多剂NAC，并给出了小鼠的NAC剂量，这些NAC不会引起不良事件，例如体重减轻。当NAC被腹膜内腹膜内施用时，从免疫接种后的第7天到第21天诱导CIM时，与溶剂相比，仅NAC就无法表现出对改善肌炎和肌肉强度的影响。将来，我们将检查泼尼松龙（PSL），PM和NAC的标准处理的综合作用。使用体外模型评估具有平行抗氧化作用的多种药物的肌肉细胞死亡的抑制作用。如果NAC对CIM的抑制作用较差，我们计划使用这些抑制作用来验证肌突的抑制作用和使用这些抑制作用。

项目成果

活性酸素種は炎症性筋疾患の筋線維に蓄積し、筋線維のnecroptosisを促進させる

炎症性肌肉疾病中活性氧在肌纤维中积聚并促进肌纤维坏死性凋亡

• 发表时间: 2022
• 作者: 神谷 麻理;土田 真吏奈;佐々木 広和;梅澤 夏佳;保田 晋助
• 通讯作者: 保田 晋助

Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates inflammatory myopathies via suppressing muscle fiber necroptosis.

胰高血糖素样肽 1 受体激动剂通过抑制肌纤维坏死性凋亡来改善炎症性肌病。

• 发表时间: 2022
• 作者: Mari Kamiya;Marina Tsuchida;Hirokazu Sasaki;Natuka Umezawa;Shinsuke Yasuda
• 通讯作者: Shinsuke Yasuda

筋細胞の細胞死を標的とした新たな炎症性筋疾患の治療戦略開発の展望

开发针对肌细胞死亡的炎症性肌肉疾病新治疗策略的前景

• 发表时间: 2022
• 作者: 神谷 麻理;土田 真吏奈;佐々木 広和;梅澤 夏佳;保田 晋助;神谷 麻理
• 通讯作者: 神谷 麻理

プレスリリース グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬は炎症性筋疾患モデルを改善させる

新闻稿 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂改善炎症性肌肉疾病模型