GLP-1分泌に関する新規制御メカニズムの解明

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SIRT1によるL細胞数制御の解明を目的とし、高脂肪食を負荷したVilKOマウス、Ngn3(Neurogenin3)KOマウス、SIRT1トランスジェニックマウスそれぞれの表現型を詳細に解析した。その結果、腸管上皮の内分泌前駆細胞の細胞周期の進行が、腸管内分泌細胞数とGLP-1分泌を規定する可能性が示唆された。そのメカニズムに関して、オルガノイド培養系を用いてSIRT1が内分泌前駆細胞においてβカテニン脱アセチル化を介して細胞周期を調節するという結果を得た。絶食下においても腸管のSIRT1が亢進することで、腸管内分泌細胞は減少する結果となり、SIRT1トランスジェニックマウスと同様の表現型が得られることが確認できた。L細胞の制御において、内分泌前駆細胞におけるNgnの活性亢進が重要であることが示唆されたため、内分泌細胞数やGLP-1分泌を増加させうる生物活性物質の探索を行った。具体的には、Neurogenin3のプロモーター領域をpGL4-lucベクターにつなぎ、HEK293細胞にトランスフェクションさせた細胞を用い、天然化合物ライブラリーの中からスクリーニングを行った。その結果、一部の物質において、Luciferase活性が顕著に高い物質、すなわちNeurogenin3を強力に活性化しうる物質が同定され、腸管内分泌細胞数を増加させうる物質の存在が示唆された。また、GLUTag細胞を用いたスクリーニングにより、GLP-1分泌を促進する物質の存在も示唆された。