GLP-1分泌に関する新規制御メカニズムの解明

阐明 GLP-1 分泌的新调控机制

• 批准号: 22K16407
• 负责人: 三浦 雅臣
• 金额: $ 3万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16407/
• 关键词: GLP-1; SIRT1; 腸管内分泌細胞; 糖尿病; 肥満症

SIRT1によるL細胞数制御の解明を目的とし、高脂肪食を負荷したVilKOマウス、Ngn3(Neurogenin3)KOマウス、SIRT1トランスジェニックマウスそれぞれの表現型を詳細に解析した。その結果、腸管上皮の内分泌前駆細胞の細胞周期の進行が、腸管内分泌細胞数とGLP-1分泌を規定する可能性が示唆された。そのメカニズムに関して、オルガノイド培養系を用いてSIRT1が内分泌前駆細胞においてβカテニン脱アセチル化を介して細胞周期を調節するという結果を得た。絶食下においても腸管のSIRT1が亢進することで、腸管内分泌細胞は減少する結果となり、SIRT1トランスジェニックマウスと同様の表現型が得られることが確認できた。L細胞の制御において、内分泌前駆細胞におけるNgnの活性亢進が重要であることが示唆されたため、内分泌細胞数やGLP-1分泌を増加させうる生物活性物質の探索を行った。具体的には、Neurogenin3のプロモーター領域をpGL4-lucベクターにつなぎ、HEK293細胞にトランスフェクションさせた細胞を用い、天然化合物ライブラリーの中からスクリーニングを行った。その結果、一部の物質において、Luciferase活性が顕著に高い物質、すなわちNeurogenin3を強力に活性化しうる物質が同定され、腸管内分泌細胞数を増加させうる物質の存在が示唆された。また、GLUTag細胞を用いたスクリーニングにより、GLP-1分泌を促進する物質の存在も示唆された。

SIRT1 に よ る L cell number system royal の interpret を purpose と し, high fat food を load し た VilKO マ ウ ス, Ngn3 (Neurogenin3) KO マ ウ ス, SIRT1 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス そ れ ぞ れ の phenotype を detailed analytical し に た. The results of そ <s:1>, the progression of the <s:1> cell cycle <e:1> of 駆 cells in the intestinal epithelium before <s:1> endocrine, the number of intestinal endocrine cells とGLP-1 secretion を regulation する possibility が indicates された. そ の メ カ ニ ズ ム に masato し て, オ ル ガ ノ イ を ド training department with い て SIRT1 が 駆 before endocrine cells に お い て beta カ テ ニ ン ア off セ チ ル change を interface し て を cell cycle regulation す る と い た を う results. Hunger strike next に お い て も insufflate の SIRT1 が hyperthyroidism す る こ と で, bowel endocrine cells は reduce す る results と な り, SIRT1 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス と with others の phenotype が must ら れ る こ と が confirm で き た. L cells の suppression に お い て 駆 before, endocrine cells に お け る Ngn の active hyperthyroidism が important で あ る こ と が in stopping さ れ た た め, endocrine cell number や glp-1 secretion を raised plus さ せ う る bioactive substances の exploration line を っ た. Specific に は, Neurogenin3 の プ ロ モ ー タ ー field を pGL4 - luc ベ ク タ ー に つ な ぎ, HEK293 cells に ト ラ ン ス フ ェ ク シ ョ ン さ せ た cells を い, natural compound ラ イ ブ ラ リ ー の in か ら ス ク リ ー ニ ン グ を line っ た. そ の results, a の に お い て, Luciferase activity が 顕 に high い material, す な わ ち Neurogenin3 を powerful に activeness し う が る material with fixed さ れ, insufflate endocrine cell number を raised さ せ う る の matter が in stopping さ れ た. ま た, GLUTag cells を い た ス ク リ ー ニ ン グ に よ り, glp-1 secretion を promote す る の matter も in stopping さ れ た.

项目成果

SIRT1の腸管内分泌細胞における制御メカニズムの解明

阐明SIRT1在肠道内分泌细胞中的调节机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 内山奏;平田悠;野村和弘;Hendy Wijaya;谷口将之;北岡志保;古屋敷智之;小川渉;三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正;三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正;三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正
• 通讯作者: 三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正

NAD+依存性脱アセチル化酵素SIRT1の腸管内分泌細胞における役割の解明

阐明 NAD+ 依赖性脱乙酰酶 SIRT1 在肠道内分泌细胞中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 内山奏;平田悠;野村和弘;Hendy Wijaya;谷口将之;北岡志保;古屋敷智之;小川渉;三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正;三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正
• 通讯作者: 三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正

長寿遺伝子SIRT1の腸管における役割の解明と糖尿病治療への応用

阐明长寿基因SIRT1在肠道中的作用及其在糖尿病治疗中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 内山奏;平田悠;野村和弘;Hendy Wijaya;谷口将之;北岡志保;古屋敷智之;小川渉;三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正
• 通讯作者: 三浦 雅臣 五十嵐 正樹 中川 佳子 磯谷 亮輔 山内 敏正