膵α細胞におけるSirt1の発現低下はグルカゴン分泌異常を引き起こす

胰腺α细胞中Sirt1表达减少导致胰高血糖素分泌异常

• 批准号: 22K08643
• 负责人: 菊池 司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08643/
• 关键词: グルカゴン; Sirt1

本研究では糖尿病におけるグルカゴン分泌異常の発症機序としてSirt1に着目し、「エネルギーセンサー分子であるSirt1の高血糖曝露下での発現・活性の低下がα細胞におけるグルカゴン分泌異常を引き起こす」という仮説を立てた。そこでα細胞特異的Sirt1遺伝子改変マウスを作成し、表現型解析を行った。解析には①LC-MS/MSによる高特異性グルカゴン濃度測定法、②グルコースクランプ法、③セルソーターを用いた単離α細胞の回収という3つの手法を用いることとした。α細胞特異的Sirt1欠損マウスではα細胞量の有意な増加を認め、全膵臓中のグルカゴン含量も有意に増加していた。しかしながら空腹時、自由摂食時の血糖値および血中グルカゴン濃度は正常であった。糖負荷試験の結果もコントロールマウスと差が認められなかった。一方でインスリン負荷試験の結果、低血糖からの回復が遅延し、血中グルカゴン濃度はむしろ有意に減少し、α細胞量の増加と矛盾した結果を示した。そこでグルコースクランプ法を用いて低血糖を長期持続させたところ、低血糖誘導早期においてはSirt1欠損マウスで血中グルカゴン濃度が低下し内因性糖産生の抑制が見られ、後期においては血中グルカゴン濃度が上昇し内因性糖産生の促進が見られるという、早期と後期での逆転が見られた。またα細胞培養株へのSirt1阻害薬の添加実験では、グルカゴン分泌の低下とUCP2発現の増加が見られた。以上のことから、Sirt1はα細胞において細胞の分化・増殖を抑制する一方、UCP2の発現抑制を介して低血糖時のグルカゴン分泌を制御している可能性が示唆された。またSirt1欠損マウスはα細胞量の増加と低血糖時のグルカゴン分泌の障害という糖尿病で見られるグルカゴン分泌異常と合致した表現型を示した。糖毒性下でのSirt1の発現低下がグルカゴン分泌異常の原因の一つである可能性が考えられる。

This study で は diabetes に お け る グ ル カ ゴ ン secretion abnormal の 発 disease machine sequence と し て Sirt1 に mesh し, "エ ネ ル ギ ー セ ン サ ー molecular で あ る Sirt1 の hyperglycemia exposure under で の 発 is low, active の が alpha cells に お け る グ ル カ ゴ ン secretion abnormal を lead き up こ す" と い う 仮 said を て た. Youdaoplaceholder0 ウスを でα cell-specific Sirt1 derivative 伝 changes ウスを ウスを to form a った, phenotype analysis を row った. Parsing に は (1) LC - MS/MS に よ る high specificity グ ル カ ゴ ン concentration determination method, (2) グ ル コ ー ス ク ラ ン プ method, (3) セ ル ソ ー タ ー を with い た 単 の 収 back from alpha cells と い う 3 つ の gimmick を with い る こ と と し た. Alpha cells specific Sirt1 owe loss マ ウ ス で は alpha cells in の intentionally な raised add を め, know all Cui viscera in の グ ル カ ゴ も intentionally に ン content rights and し て い た. The blood glucose levels when blood glucose is measured on an empty stomach or during free 摂 meals are および. The グ, カゴ and <s:1> concentrations in the blood are <s:1> normal であった. The results of the sugar load test are コ コ トロ トロ トロ トロ ウスと ウスと ウスと ウスと poor が められな った った った. Side で イ ン ス リ ン load test の results, hypoglycemia か ら の reply が 遅 delay し, blood グ ル カ ゴ ン concentration は む し ろ intentionally に decrease し, alpha cells の raised plus と contradiction し を た results shown し た. そ こ で グ ル コ ー ス ク ラ ン を プ method with い て hypoglycemia を long been 続 さ せ た と こ ろ, hypoglycemia induced early に お い て は Sirt1 owe loss マ ウ ス で blood グ ル カ ゴ ン low concentration が し endogenous sugar の an adverse が see ら れ, late に お い て は blood グ ル カ ゴ ン concentration rising が し endogenous sugar production の stimulates が see ら れ る と い う, Early と later で で reverse 転が see られた. ま た alpha cells cultured strains へ の Sirt1 resistance against 薬 の add be 験 で は, グ ル カ ゴ ン low secretory の と UCP2 発 now の raised が see ら れ た. Above の こ と か ら, Sirt1 は alpha cells に お い の て cell differentiation, raised colonization を inhibit す る side, UCP2 の 発 now inhibit を interface し て hypoglycemia when の グ ル カ ゴ ン secretion を suppression し て い が る possibility in stopping さ れ た. ま た Sirt1 owe loss マ ウ ス は alpha cells in の raised add と hypoglycemia when の グ ル カ ゴ ン secretion の handicap of と い う diabetes で see ら れ る グ ル カ ゴ ン secretion abnormal と close to し た phenotype を shown し た. Under the condition of glycotoxicity, the occurrence of で <s:1> Sirt1 <e:1> is low, がグ カゴ カゴ, and the secretion is abnormal. The cause is で である. The possibility is が to test えられる.