膵α細胞におけるSirt1の発現低下はグルカゴン分泌異常を引き起こす

胰腺α细胞中Sirt1表达减少导致胰高血糖素分泌异常

• 批准号: 22K08643
• 负责人: 菊池 司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08643/
• 关键词: グルカゴン; Sirt1

本研究では糖尿病におけるグルカゴン分泌異常の発症機序としてSirt1に着目し、「エネルギーセンサー分子であるSirt1の高血糖曝露下での発現・活性の低下がα細胞におけるグルカゴン分泌異常を引き起こす」という仮説を立てた。そこでα細胞特異的Sirt1遺伝子改変マウスを作成し、表現型解析を行った。解析には①LC-MS/MSによる高特異性グルカゴン濃度測定法、②グルコースクランプ法、③セルソーターを用いた単離α細胞の回収という3つの手法を用いることとした。α細胞特異的Sirt1欠損マウスではα細胞量の有意な増加を認め、全膵臓中のグルカゴン含量も有意に増加していた。しかしながら空腹時、自由摂食時の血糖値および血中グルカゴン濃度は正常であった。糖負荷試験の結果もコントロールマウスと差が認められなかった。一方でインスリン負荷試験の結果、低血糖からの回復が遅延し、血中グルカゴン濃度はむしろ有意に減少し、α細胞量の増加と矛盾した結果を示した。そこでグルコースクランプ法を用いて低血糖を長期持続させたところ、低血糖誘導早期においてはSirt1欠損マウスで血中グルカゴン濃度が低下し内因性糖産生の抑制が見られ、後期においては血中グルカゴン濃度が上昇し内因性糖産生の促進が見られるという、早期と後期での逆転が見られた。またα細胞培養株へのSirt1阻害薬の添加実験では、グルカゴン分泌の低下とUCP2発現の増加が見られた。以上のことから、Sirt1はα細胞において細胞の分化・増殖を抑制する一方、UCP2の発現抑制を介して低血糖時のグルカゴン分泌を制御している可能性が示唆された。またSirt1欠損マウスはα細胞量の増加と低血糖時のグルカゴン分泌の障害という糖尿病で見られるグルカゴン分泌異常と合致した表現型を示した。糖毒性下でのSirt1の発現低下がグルカゴン分泌異常の原因の一つである可能性が考えられる。

This study is based on the mechanism of abnormal secretion of diabetes mellitus and the mechanism of abnormal secretion of diabetes. irt1 shows abnormal secretion of alpha cells due to high blood sugar exposure and low activity. The Sirt1 gene specific for α-cells was modified from the original Sirt1 subtype, and the phenotype was analyzed. Analytical method ① LC-MS/MS high specificity グルカゴン concentration measurement method, ② グルコースクランプ method, ③セルソーターを Use the いた単 to separate α cells and recover the という3つの technique を Use the いることとした. Sirt1, which is specific to α-cells, decreases the amount of α-cells and increases the content of α-cells in the whole body. The normal blood sugar level is the normal blood glucose level when fasting and eating freely. The results of the sugar load test are correct. Result of one side's stress test, hypoglycemia response, blood test The concentration of ゴン was intentionally reduced, and the amount of α-cells was increased, and the results were contradictory. The そこでグルコースクランプ法をいてhypoglycemiaをlong-term maintenanceずさせたところ、low In the early stage of blood glucose induction, Sirt1 is damaged and blood glucose concentration is low. Inhibition of endogenous sugar production and subsequent increase in the concentration of glucose in the bloodしEndogenous sugar production is promoted by が见られるという, and early and late stages are reversed. The Sirt1 of the alpha cell culture strain inhibits the addition of sulfate and the secretion of sulfonate, and reduces the expression of UCP2. Above, Sirt1 inhibits the differentiation and proliferation of α-cells and cells, UC P2 has been shown to inhibit the secretion of red blood cells during hypoglycemia and to control the risk of hypoglycemia. Sirt1 impairs the increase in α-cell mass and secretion of α-cells during hypoglycemia. Obstacles and diabetes are caused by abnormal secretion of diabetes and the phenotype of diabetes. The cause of the abnormal secretion of Sirt1 under glucotoxicity is a possible cause of the low expression of Sirt1.