自律性ステロイド過剰産生細胞に特異的な細胞内コレステロール代謝表現型の解明

阐明自主类固醇过量产生细胞特有的细胞内胆固醇代谢表型

• 批准号: 22K16406
• 负责人: 山崎 有人
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16406/
• 关键词: 副腎; ステロイド; アルドステロン; 高血圧; コレステロール; 病理; 病理組織; 遺伝子変異

今年度は原発性アルドステロン症(PA)、クッシング症候群(CS)約40症例ずつを対象として、コレステロール受容体(LDL-R, SR-B1)、及び、de novo 合成経路に関する酵素(DHCR24)、コレステロールエステルから遊離コレステロール変換する酵素(HSL, ACAT1/2)の免疫組織化学を実施し、正常副腎および、PA, CS の手術検体における局在を定量的に解析した。また、PA, CS の凍結検体を用いて GC-MS 解析を実施し、組織中のコレステロール、コレステロールエステル等の濃度を測定した。更に PA, CS においてステロイド過剰産生に関与する体細胞遺伝子変異の有無を解析して、phenotype-genotype の関係性についても検討した。その結果、PA 症例では腫瘍組織において SR-B1 を介するコレステロールエステルの selective　uptake や de novo 経路が亢進しており、特に KCNJ5 変異陽性の腺腫では淡明な細胞質を有する細胞が多く観察され、これらではコレステロールエステルを脂肪滴として豊富に有している事が示された。これは PA を呈する自律性アルドステロン合成細胞特異的な表現型と考えられ、今後、治療標的因子としての可能性も十分に期待される結果となった。本検討で得られた研究成果は Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 誌に報告、掲載されている。一方、CS 症例では PRKACA 変異を有する細胞はやや緻密細胞が優位に観察され、コルチゾール産生能が高い傾向にあり、コレステロールエステルの貯蔵に乏しく、starved な細胞である事が判明した。本成果も International Journal of Molecular Science 誌に掲載された。

This year, approximately 40 cases of primary aldosteronism (PA) and Cushing's syndrome (CS) were subjected to immunohistochemistry of cholesterol receptors (LDL-R, SR-B1), enzymes related to the de novo synthetic pathway (DHCR24), and enzymes that convert free cholesterol from cholesterol esters (HSL, ACAT1/2), and localization of normal定量分析肾上腺和手术标本。此外，测量了组织中胆固醇，胆固醇酯等的冷冻标本进行GC-MS分析。此外，我们分析了PA和CS中类固醇过量产生的体细胞基因突变，并检查了表型基因型之间的关系。结果，在PA病例中，SR-B1介导的胆固醇酯在肿瘤组织中的选择性摄取和从头途径得到了增强，尤其是，在腺瘤中观察到许多具有清晰细胞质的细胞，具有KCNJ5突变阳性的腺瘤，表明这些细胞具有富含脂质酯的脂质液滴。这被认为是表现出PA的自主醛固酮合成细胞的特异性表型，预计将来将成为潜在的治疗靶点。从这项研究获得的研究结果已报道并发表在《类固醇生物化学和分子生物学杂志》上。另一方面，在CS情况下，携带Prkaca突变的细胞主要被观察到紧凑的细胞，并且倾向于产生皮质醇的能力很高，并且发现它是饥饿的细胞，胆固醇酯储存较差。这些结果也发表在《国际分子科学杂志》上。

项目成果

Phenotype-genotype correlation in aldosterone-producing adenomas characterized by intracellular cholesterol metabolism

• DOI: 10.1016/j.jsbmb.2022.106116
• 发表时间: 2022-05-10
• 期刊: JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY
• 影响因子: 4.1
• 作者: Harashima, Shogo;Yamazaki, Yuto;Sasano, Hironobu
• 通讯作者: Sasano, Hironobu

Association between mitochondrial and nuclear DNA damages and cellular senescence in the patients with biliary atresia undergoing Kasai portoenterostomy and liver transplantation

• DOI: 10.1007/s00795-022-00314-z
• 发表时间: 2022-03
• 期刊: Medical Molecular Morphology
• 影响因子: 1.8
• 作者: Yudai Nakajima;Yuto Yamazaki;Xin Gao;Masatoshi Hashimoto;M. Nio;M. Wada;F. Fujishima;H. Sasano

副腎皮質癌における脂質代謝の悪性度及び内分泌的機能における意義

脂代谢在肾上腺皮质癌恶性肿瘤及内分泌功能中的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 鈴木天真;山﨑有人;手塚雄太;尾股慧;小野美澄;森本玲;中村保宏;佐藤文俊;笹野公伸;鈴木貴
• 通讯作者: 鈴木貴

【臓器系統別ワークショップ 7】副腎皮質腫瘍における病理組織学的悪性度評価の現状～Updates on histopathological evaluation for adrenocortical malignancy～

[器官系统研讨会7]肾上腺皮质肿瘤恶性肿瘤组织病理学评估的现状~肾上腺皮质恶性肿瘤组织病理学评估的最新进展~

• 发表时间: 2022
• 作者: 山﨑有人;笹野公伸;鈴木貴;山﨑有人
• 通讯作者: 山﨑有人

Aldosterone-Producing Adenomas of Increased Size Are Associated With Higher Steroidogenic Activity

尺寸增大的产生醛固酮的腺瘤与较高的类固醇生成活性相关

• DOI: 10.1210/clinem/dgac530
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
• 作者: Nakai Kazuki;Manaka Katsunori;Sato Junichiro;Takeuchi Maki;Yamazaki Yuto;Sasano Hironobu;Tsurutani Yuya;Saito Jun;Nishikawa Tetsuo;Iiri Taroh;Nangaku Masaomi;Makita Noriko
• 通讯作者: Makita Noriko