サイログロブリン異常症の長期臨床像解明と機能解析系構築

阐明甲状腺球蛋白病的长期临床情况并构建功能分析系统

• 批准号: 22K16420
• 负责人: 中尾 佳奈子
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: National Center for Child Health and Development
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16420/
• 关键词: サイログロブリン; 先天性甲状腺機能低下症; サイログロブリン異常症; 長期臨床像; 機能解析; 立体構造解析

本研究の目的は、新生児マススクリーニングで発見されたTG異常症患者の長期臨床像を明らかにすることと、TGタンパク質の機能解析系を構築し、TG遺伝子のミスセンス変異が機能低下に至る機構を分子-細胞レベルで明らかにすることの２つである。そのために行う研究方法は、TG異常症患者の臨床情報収集、TG安定発現HEK293細胞株による一連の機能解析実験（タンパク質発現、細胞内局在、分泌能の評価）、立体構造モデリング解析の3つである。2022年度は、新生児期に診断されて治療が開始されたＴＧ異常症28名の臨床情報収集を完了させた。その結果、甲状腺腫大に伴う圧迫症状の解除を目的に甲状腺切除術を受けた患者が2名おり、さらに甲状腺結節を有し、穿刺吸引細胞診を行った患者も1名いたが、悪性所見を認めた患者は１名もいないことが分かった。これは、新生児マススクリーニング導入以前に診断された患者群では、若年成人期に半数以上が甲状腺がんを合併していたという報告と異大きく異なる結果であり、新生児期に診断され治療されている患者では甲状腺がんの合併リスクが低い可能性が示唆される重要な新規知見である。細胞実験では、TGのC末端側にEGFP、FLAGタグ、Hisタグを付加した融合タンパク質を組み込んだpiggy-bacバックボーン・プラスミドの構築に取り組んだ。また立体構造モデリングでは、2020年にクライオ電顕に基づくTGの立体構造が報告されており、本研究ではProtein Data Bankに登録されたこの立体構造情報を参照して変異による立体構造への影響を検証した。その結果、対象患者で同定した7種のミスセンスのうちシステイン残基の1アミノ酸置換については、当該システインが近傍システインとの間でジスルフィド結合を形成していることを確認した。これは1アミノ酸置換により立体構造障害が生じることを強く支持する結果である。

The purpose of this study was to identify the long-term clinical profile of patients with TG abnormalities during neonatal development, and to construct a functional analysis system for TG protein, and to establish a molecular-cellular framework for TG protein differentiation and dysfunction. The research methods include: clinical information collection of TG abnormal patients, functional analysis of TG stable development HEK293 cell line (quality development, intracellular localization, secretion energy evaluation), three-dimensional structure analysis of TG abnormal patients. In 2022, the collection of clinical information on 28 cases of TG abnormalities was completed after neonatal diagnosis and treatment. 2 patients received thyroidectomy, 1 patient received thyroid nodule, 1 patient received thyroid biopsy, 1 patient received thyroid nodule, 1 patient received thyroid biopsy, 1 patient received thyroid biopsy, 1 patient received In addition, more than half of the patients diagnosed in the neonatal period had thyroid gland amalgamation reported during adulthood. The results showed that the patients diagnosed in the neonatal period had thyroid gland amalgamation with low likelihood of thyroid gland amalgamation. The cell is composed of EGFP, FLAG, and His at the C terminal of TG. The three-dimensional structure of TG was reported in 2020, and the three-dimensional structure information of TG was registered in Protein Data Bank. As a result, 7 kinds of protein residues were identified in the same patient, and 1 kind of protein residues were identified in the same patient. This is the result of a strong acid substitution.

项目成果

Adult Thyroid Outcomes of Congenital Hypothyroidism

先天性甲状腺功能减退症的成人甲状腺结果

• DOI: 10.1089/thy.2022.0481
• 发表时间: 2023
• 期刊: Thyroid
• 影响因子: 6.6
• 作者: Sugisawa Chiho;Narumi Satoshi;Tanase-Nakao Kanako;Hoshiyama Ayako;Suzuki Nami;Ohye Hidemi;Fukushita Miho;Matsumoto Masako;Yoshihara Ai;Watanabe Natsuko;Sugino Kiminori;Hishinuma Akira;Noh Jaeduk Yoshimura;Katoh Ryohei;Taniyama Matsuo;Ito Koichi
• 通讯作者: Ito Koichi