腫瘍免疫の低下したcold tumorの化学療法耐性機序の解明と新規治療法の開発

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研究の目的：消化器癌において多くの腫瘍が免疫学的に非炎症性（cold tumor）であることが化学療法などの治療抵抗性の一因として考えられており、cold tumorの克服は課題となっている。本研究では、cold tumorを形成する分子学的特徴を明らかにし、新規治療法の開発につなげることを目的としている。研究方法：免疫組織学的染色を中心とした手法で、消化器癌組織におけるPD-L1や免疫細胞の分布を調べることで、Cold Tumorの分子学的特徴を明らかにした。当該年度の研究成果：自施設で切除された食道癌検体のPD-L1を染色し、発現強度をH-scoreとして定量した。多変量解析で、食道扁平上皮癌におけるPD-L1発現低値は無再発生存期間に関する独立した予後不良因子であることが明らかになった。炎症性サイトカインの豊富な癌微小環境でPD-L1の発現が上昇するという既報を受け、癌悪液質に関与するFn14の発現を免疫組織学的染色で検討したところ、PD-L1とFn14は正の相関を示し、Fn14高値は全生存期間が長い傾向があった。Fn14パスウェイの活性化により様々な炎症性サイトカインが産生されるため、Fn14 H-score、腫瘍径、pT（Number）を乗じた数値をFn14 Indexと定義した。Fn14 Index高値は好中球高値、CRP高値、低アルブミン血症や低コリンエステラーゼと関与し、炎症を背景とする悪液質に関与していると考えられた。研究の意義：本研究により、Hot tumorの予後良好な面と炎症により栄養状態が悪化する面という二面性が明らかになった。今後の展望：Hot Tumorの中でも至適な炎症の分子学的特徴を明らかにすることで、治療効果を最大限に高めることができると考えられる。今回の研究結果を基に、新たな治療戦略の開発や既存治療法の改善に向けた取り組みが期待される。