腫瘍免疫の低下したcold tumorの化学療法耐性機序の解明と新規治療法の開発

肿瘤免疫降低的冷肿瘤化疗耐药机制的阐明及新疗法的开发

• 批准号: 22K16485
• 负责人: 村上 智洋
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16485/
• 关键词: Cold Tumor; Hot tumor; 化学療法抵抗性; 消化器癌; 食道癌; PD-L1; Fn14; 悪液質; 免疫チェックポイント阻害剤; 胃癌

研究の目的：消化器癌において多くの腫瘍が免疫学的に非炎症性（cold tumor）であることが化学療法などの治療抵抗性の一因として考えられており、cold tumorの克服は課題となっている。本研究では、cold tumorを形成する分子学的特徴を明らかにし、新規治療法の開発につなげることを目的としている。研究方法：免疫組織学的染色を中心とした手法で、消化器癌組織におけるPD-L1や免疫細胞の分布を調べることで、Cold Tumorの分子学的特徴を明らかにした。当該年度の研究成果：自施設で切除された食道癌検体のPD-L1を染色し、発現強度をH-scoreとして定量した。多変量解析で、食道扁平上皮癌におけるPD-L1発現低値は無再発生存期間に関する独立した予後不良因子であることが明らかになった。炎症性サイトカインの豊富な癌微小環境でPD-L1の発現が上昇するという既報を受け、癌悪液質に関与するFn14の発現を免疫組織学的染色で検討したところ、PD-L1とFn14は正の相関を示し、Fn14高値は全生存期間が長い傾向があった。Fn14パスウェイの活性化により様々な炎症性サイトカインが産生されるため、Fn14 H-score、腫瘍径、pT（Number）を乗じた数値をFn14 Indexと定義した。Fn14 Index高値は好中球高値、CRP高値、低アルブミン血症や低コリンエステラーゼと関与し、炎症を背景とする悪液質に関与していると考えられた。研究の意義：本研究により、Hot tumorの予後良好な面と炎症により栄養状態が悪化する面という二面性が明らかになった。今後の展望：Hot Tumorの中でも至適な炎症の分子学的特徴を明らかにすることで、治療効果を最大限に高めることができると考えられる。今回の研究結果を基に、新たな治療戦略の開発や既存治療法の改善に向けた取り組みが期待される。

の study aim: digesters carcinoma に お い て more く の swollen sores が immunology に non inflammatory (cold) tumor で あ る こ と が chemotherapy な ど の treatment resistance の due と し て exam え ら れ て お り, cold tumor の overcome は subject と な っ て い る. This study で は, cold tumor を form す る 徴 of molecular を Ming ら か に し, new rules therapy の 発 に つ な げ る こ と を purpose と し て い る. Methods: immune histological staining を center と し た gimmick で, digesters carcinoma tissue に お け る PD - L1 や immune cells の distribution を adjustable べ る こ と で, Cold Tumor の 徴 of molecular を Ming ら か に し た. The <s:1> research achievements of that year: self-performed で resection of された esophageal cancer 検 body <s:1> PD-L1を staining <e:1>, occurrence intensity をH-scoreと て quantitative た た. Many variations analytical で, squamous cell carcinoma of the esophagus に お け る PD - L1 発 during low numerical は no 発 again now lives に masato す る independent し た to adverse factor after で あ る こ と が Ming ら か に な っ た. Inflammatory サ イ ト カ イ ン の aboundant な carcinoma tiny environment で PD - L1 の 発 now rising が す る と い う newspaper を as け, cancer 悪 liquid mass に masato and す る Fn14 の 発 now を immune histological staining で beg し 検 た と こ ろ, PD - L1 と Fn14 は is の phase masato を し, Fn14 high numerical は が during whole lives long い tendency が あ っ た. Fn14 パ ス ウ ェ イ の activeness に よ り others 々 な inflammatory サ イ ト カ イ ン が produce さ れ る た め, Fn14 H - score, swollen sores diameter, pT (Number) を 乗 じ た the numerical を Fn14 Index と definition し た. Fn14 Index on high numerical は good ball in the high numerical, high CRP nt, low ア ル ブ ミ ン hematic disease や low コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ と masato and し, inflammation を background と す る 悪 liquid mass に masato and し て い る と exam え ら れ た. Study の significance: this study に よ り, Hot tumor after の to good な surface と inflammation に よ り tech students.their ownship to raise state が 悪 change す る surface と い う 2 face sex が Ming ら か に な っ た. In future の outlook: Hot Tumor の で も to optimum な inflammation の 徴 of molecular を Ming ら か に す る こ と で, high treatment services fruit を most time に め る こ と が で き る と exam え ら れ る. The results of this <s:1> study show that を basis に, new たな treatment strategies <s:1> have developed や existing treatment methods <e:1> have improved に, and みが expectations される have been raised to the けた and けた groups.

项目成果

食道扁平上皮癌における腫瘍細胞の相対的PD-L1発現量低下は臨床病理学的因子と関連しない予後因子である

食管鳞癌肿瘤细胞PD-L1表达相对降低是与临床病理因素无关的预后因素

• 发表时间: 2022
• 作者: Satoru Tsuruta;Norihisa Kimura;Keinosuke Ishido;Taiichi Wakiya;Hayato Nagase;Kenichi Hakamada;村上智洋;村上智洋;村上智洋
• 通讯作者: 村上智洋

食道扁平上皮癌におけるFn14タンパク発現高値は腫瘍炎症とPD-L1発現高値に関与する

食管鳞状细胞癌中 Fn14 蛋白高表达与肿瘤炎症和 PD-L1 高表达相关

• 发表时间: 2023
• 作者: Satoru Tsuruta;Norihisa Kimura;Keinosuke Ishido;Taiichi Wakiya;Hayato Nagase;Kenichi Hakamada;村上智洋
• 通讯作者: 村上智洋

Loss of PD-L1 expression in tumor cells is an independent predictor of poor disease-free survival in esophageal squamous cell carcinoma

肿瘤细胞中 PD-L1 表达缺失是食管鳞状细胞癌无病生存率较差的独立预测因素

• 发表时间: 2022
• 作者: Satoru Tsuruta;Norihisa Kimura;Keinosuke Ishido;Taiichi Wakiya;Hayato Nagase;Kenichi Hakamada;村上智洋;村上智洋
• 通讯作者: 村上智洋

進行・再発食道扁平上皮癌に対する Nivolumab使用症例における長期生存例の特徴

接受纳武单抗治疗的晚期/复发性食管鳞状细胞癌患者的长期生存特征

• 发表时间: 2022
• 作者: Satoru Tsuruta;Norihisa Kimura;Keinosuke Ishido;Taiichi Wakiya;Hayato Nagase;Kenichi Hakamada;村上智洋;村上智洋;村上智洋;村上智洋
• 通讯作者: 村上智洋