Cold tumorをhot tumorに変える不安定鉄キレート技術の創出

创造不稳定的铁螯合技术，将冷肿瘤变成热肿瘤

• 批准号: 22H02916
• 负责人: 野本 貴大
• 金额: $ 11.56万
• 依托单位: The University of Tokyo (2023)Tokyo Institute of Technology (2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02916/
• 关键词: 高分子キレート剤; 鉄イオン; 免疫療法; 腫瘍関連マクロファージ

免疫チェックポイント阻害剤(ICI)を用いたがん免疫療法は非炎症性の腫瘍(cold tumor)に対して治療効果を示すことができない。この非炎症性の腫瘍環境は免疫抑制性のM2様腫瘍関連マクロファージによりもたらされることが示唆されている。本研究では、この免疫抑制誘導にM2様TAMから分泌される不安定鉄(labile iron)が関連していることに着目し、この不安定鉄をキレートすることによりM2様腫瘍関連マクロファージを抗腫瘍性M1様腫瘍関連マクロファージに転じさせ、腫瘍環境をICI感受性の高いhot tumorへと変換する技術を創出することを目的とし、主に下記の3つの仮説について検証を進める計画であった。仮説1.高分子キレート剤は腫瘍内マクロファージの極性を変える。仮説2.腫瘍内不安定鉄キレートは抗腫瘍性T細胞を活性化する。仮説3.不安定鉄キレートだけでは免疫チェックポイント阻害剤への治療抵抗性を克服できない場合、超低侵襲的な光線力学療法(PDT)を併用することにより克服できる。2022年度では仮説1及び仮説2に焦点を当てて研究を進めたところ、まず、高分子キレート剤が投与された腫瘍においては、腫瘍内マクロファージが抗炎症性のM2様から炎症性のM1様に極性を変化させていることを示す結果が得られた。また、高分子キレート剤が投与されることにより、抗腫瘍性T細胞が活性化されたことを示す結果も得られた。興味深いことに、免疫チェックポイント阻害剤を投与すると腫瘍内制御性T細胞が活性化されたが、高分子キレート剤を投与することにより制御性T細胞の活性を抑制できる可能性も示唆された。これらの結果と一致するように、高分子キレート剤と免疫チェックポイント阻害剤の併用により、cold tumorの増殖を顕著に抑制することができた。

Immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against tonic (ICI) を with い た が ん immunotherapy は non inflammatory の swollen sores (cold) tumor に し seaborne て treatment services fruit を shown す こ と が で き な い. こ の non inflammatory の swollen sores environment は immune inhibitory の M2 others swollen sores masato even マ ク ロ フ ァ ー ジ に よ り も た ら さ れ る こ と が in stopping さ れ て い る. In this study, で and <s:1> immunosuppression induced に m2-like TAM ら ら to secrete される unstable iron (labile) Iron) が masato even し て い る こ と に mesh し, こ の unrest iron objects を キ レ ー ト す る こ と に よ り M2 others swollen sores masato even マ ク ロ フ ァ ー ジ を resistance swollen sores sex M1 others swollen sores masato even マ ク ロ フ ァ ー ジ に planning じ さ せ, swollen sores environment を ICI sensitivity high の い hot Tumor へ と variations in す を る technology makes す る こ と を purpose と し, under the main に の remember 3 つ の 仮 said に つ い て 検 card を into め る project で あ っ た. Youdaoplaceholder0 states that 1. The polymer キレ ト ト ト agent in the <s:1> abscess has a を ロファ ジ ジ <s:1> polarity を change える. Youdaoplaceholder0 said 2. Unstable iron in the abscess キレ キレ ト ト anti-abscess T cells を activation する. 仮 said 3. Don't settle iron objects キ レ ー ト だ け で は immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against tonic へ の treatment resistance を overcome で き な い occasions, ultra-low invasive な light therapy (PDT) of を and す る こ と に よ り overcome で き る. 1 and 2022 で は 仮 said び 仮 said 2 に focus を when て を て research into め た と こ ろ, ま ず, polymer キ レ ー ト tonic が cast with さ れ た swollen sores に お い て は, swollen sores マ ク ロ フ ァ ー ジ が anti inflammatory の M2 others か ら inflammatory の M1 others に を polarity - the さ せ て い る こ と を shown the result of す が ら れ た. ま た, polymer キ レ ー ト cast with tonic が さ れ る こ と に よ り, resistance to swollen sores T cells が activeness さ れ た こ と を shown the result of す も ら れ た. Fun deep い こ と に, immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト cast and resistance against tonic を す る と swollen sores integrity royal sex T cells が activeness さ れ た が, polymer キ レ ー ト tonic を cast with す る こ と に よ り system royal sex T cells の inhibition で を き も る possibility in stopping さ れ た. こ れ ら の と consistent す る よ う に, polymer キ レ ー ト tonic と immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against tonic の and に よ り, cold tumor の raised colonization を 顕 the に inhibit す る こ と が で き た.

项目成果

5-アミノレブリン酸塩酸塩を用いた光線力学療法における高分子鉄キレート剤の効果に関する検討

聚合铁螯合剂在5-氨基乙酰丙酸盐酸盐光动力治疗中的作用研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 野本貴大;河本花奈;Guo Haochen;小倉俊一郎;石塚昌宏;西山伸宏
• 通讯作者: 西山伸宏

Modulation of Tumor Immune Microenvironment by Depleting Intratumoral Iron with Polymeric Iron Chelators

用聚合铁螯合剂消耗瘤内铁来调节肿瘤免疫微环境

• 发表时间: 2022
• 作者: H. Guo;T. Nomoto;H. Kino;J. Ishihara;M. Matsui;Y. Sung;N. Nishiyama
• 通讯作者: N. Nishiyama

Imperial College London(英国)

伦敦帝国理工学院（英国）

Transdermal delivery of bFGF with sonophoresis facilitated by chitosan nanocarriers

• DOI: 10.1016/j.jddst.2022.103675
• 发表时间: 2022-08-10
• 期刊: JOURNAL OF DRUG DELIVERY SCIENCE AND TECHNOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Xie，Xue;Kurashina，Yuta;Kitamoto，Yoshitaka
• 通讯作者: Kitamoto，Yoshitaka

Enhancing Therapeutic Effects of Photodynamic Therapy with 5-Aminolevulinic Acid Using Polymeric Iron Chelators

使用聚合铁螯合剂增强 5-氨基乙酰丙酸光动力疗法的治疗效果

• 发表时间: 2022
• 作者: H. Guo;T. Nomoto;K. Komoto;T. Nagano;T. Ishii;Y. Honda;S. Ogura;M. Ishizuka;N. Nishiyama
• 通讯作者: N. Nishiyama