CNVおよび網膜下線維化に対する新規ベンゾイルフェニルウレアの作用機序の解明

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nAMD（滲出型加齢黄斑変性）治療の第一選択薬である抗VEGF（血管内皮増殖因子）薬は根治的ではなく、治療抵抗例も見られることから、新規治療薬の開発が強く望まれる。新規に合成したBPUs（ベンゾイルフェニルウレア誘導体）から得られた化合物であるBPU17を用い、RPE（網膜色素上皮）細胞におけるメカノストレスを基点としたnAMDの発症、CNV（脈絡膜新生血管）および線維化における分子機序の解明を行い、抗VEGF薬に代わる新薬へ発展させることを目指す。本研究は、nAMDの病態がRPE細胞と関連するという考えに基づき、RPE細胞におけるMRTF（ミオカルディン関連転写因子）のメカノホメオスタシス機能を解析することで、BPU17が持つCNV、および網膜下線維症に対する作用と分子機序を明らかにして、nAMD治療薬として臨床応用の可能性を検討することを目的としている。in vitro解析では、2次元培養した不死化ヒトRPE細胞を用いた創傷治癒アッセイにおいて、BPU17がRPE細胞の遊走能に抑制的に作用することが示されたが、有効濃度の決定にはさらに検討を要する。in vivo解析では、C57BL/6Jマウスに網膜光凝固を施行して網膜下繊維症を誘導したAMDモデルに、BPU17の硝子体腔内投与を行い、作成した眼球フラットマウント標本に対して、抗I型コラーゲン抗体による蛍光免疫染色を行い評価した。染色により蛍光した面積を測定し、線維化を定量評価した結果、BPU17が濃度依存的に線維化を抑制することを示した。