歯周炎関連細菌が引き起こす多発性硬化症増悪化メカニズムの解明

本研究では、多発性硬化症（MS）増悪化に関連した歯周炎関連細菌Porphyromonas gingivalis (Pg) 感染によるインフラマソーム活性化メカニズムについて、分子レベルで詳細に解析し、原因となる代謝産物および宿主因子を同定することを目的としている。2022年度はLysM発現マウスおよびHIF1αノックアウトマウスの骨髄由来マクロファージに対して網羅的遺伝子発現解析 (RNA-sequencing) を行い、HIF1α依存的にインフラマソーム活性化を制御するしていると考えられる候補遺伝子をスクリーニングした。その結果自然免疫関連遺伝子の一つであるJAK1/2およびSTAT3の発現量がHIF1α依存的に減少していることを見出した。そこでJAK阻害剤を用いて、Pgによるインフラマソーム活性化を調べたところJAK阻害剤は活性化を亢進させることが判明した。これらの結果を元にJAK遺伝子欠損マウスまたはSTAT3欠損マウス作製、または購入を検討しているところである。さらに、いくつかの代謝産物について定量実験を行ったところ、HIF1α欠損マクロファージではLysM発現マウスに比べてROSの産生能が減少しており、そのような代謝環境の違いもPgによるインフラマソーム活性化に影響を及ぼすという知見も得られた。さらなる段階としてどのオルガネラ由来のROSがインフラマソーム活性化に重要なのかという点に注目して今後研究を進めていく予定である。また、JAKやSTATがROS産生とどのように関連しているのかという点についても解析していく予定である。

本研究では、多発性硬化症（MS）増悪化に関連した歯周炎関連細菌Porphyromonas gingivalis (Pg) 感染によるインフラマソーム活性化メカニズムについて、分子レベルで詳細に解析し、原因となる代謝産物および宿主因子を同定することを目的としている。2022年度はLysM発現マウスおよびHIF1αノックアウトマウスの骨髄由来マクロファージに対して網羅的遺伝子発現解析 (RNA-sequencing) を行い、HIF1α依存的にインフラマソーム活性化を制御するしていると考えられる候補遺伝子をスクリーニングした。その結果自然免疫関連遺伝子の一つであるJAK1/2およびSTAT3の発現量がHIF1α依存的に減少していることを見出した。そこでJAK阻害剤を用いて、Pgによるインフラマソーム活性化を調べたところJAK阻害剤は活性化を亢進させることが判明した。これらの結果を元にJAK遺伝子欠損マウスまたはSTAT3欠損マウス作製、または購入を検討しているところである。さらに、いくつかの代謝産物について定量実験を行ったところ、HIF1α欠損マクロファージではLysM発現マウスに比べてROSの産生能が減少しており、そのような代謝環境の違いもPgによるインフラマソーム活性化に影響を及ぼすという知見も得られた。さらなる段階としてどのオルガネラ由来のROSがインフラマソーム活性化に重要なのかという点に注目して今後研究を進めていく予定である。また、JAKやSTATがROS産生とどのように関連しているのかという点についても解析していく予定である。