骨肉腫発症における新規γグルタミル回路調節因子の役割

新型γ-谷氨酰循环调节剂在骨肉瘤发展中的作用

基本信息

批准号：
22K17018
负责人：
大谷昇平
金额：
$ 3万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17018/
关键词：
骨肉腫 Ggct p53 Myc

项目摘要

Ggct（Gamma-glutamyl cyclotransferase) はγグルタミル回路で機能する新規酵素タンパク質である。Ggctは正常骨芽細胞に比べ、骨肉腫において発現が上昇し、骨肉腫細胞でノックダウンすると、細胞の増殖、遊走能、および浸潤能が抑制されることが報告されている。そこで本研究では、Ggctのノックアウトマウスを作製し、骨肉腫発症におけるGgctの役割をマウス生体レベルで検討を行っている。Ggctが骨肉腫において腫瘍促進因子として機能するのであれば、効果的な骨肉腫治療の実現を目指して、Ggctをターゲットにした創薬、すなわち、Ggctの特異的機能阻害剤の開発が重要になるだろう。骨芽細胞特異的p53遺伝子欠損マウス（Sp7Cre; p53f/fマウス; 以下OSマウス）は、ほぼ100％の個体がヒト骨肉腫と性状が酷似した骨肉腫を発症するので、ヒト骨肉腫モデルとして確立され広く使用されている。そこで、Ggct遺伝子の欠損により、OSマウスのもつ造腫瘍性がレスキューされるかどうか、検討を開始した。現在、以下のようなマウスラインを各30匹程度用意し、１年以上にわたり観察し、骨肉腫の発症時期、発症頻度、そして寿命を比較している。１．Sp7Cre; p53f/f (OSマウス)２．Sp7Cre; p53f/f GgctΔ/Δ or GgctΔ/+３．Sp7Cre; p53f/f Ggctf/f or Ggctf/+

GGCT（γ-谷氨酰基环转移酶）是一种在γ-谷氨酰循环中起作用的新型酶蛋白。与正常的成骨细胞相比，据报道，骨肉瘤中GGCT的增加，骨肉瘤细胞中的敲低可抑制细胞的增殖，迁移和侵入性潜力。因此，在这项研究中，我们创建了GGCT敲除小鼠，并研究了GGCT在小鼠生物学水平上骨肉瘤发展中的作用。如果GGCT在骨肉瘤中充当肿瘤促进因子，则必须开发以GGCT为靶向的药物发现，即GGCT的特定抑制剂，以实现有效的骨肉瘤治疗。已经建立并被广泛用作人类骨肉瘤，因为几乎100％的个体在人体上与人类的骨质骨相似，因此成骨细胞特异性的p53基因缺陷小鼠（SP7CRE； p53f/f小鼠；以下称为OS小鼠）已被建立并被广泛用作人类骨肉瘤模型。因此，我们开始研究GGCT基因中的缺陷是否会挽救OS小鼠的人造肿瘤特性。当前，每种大约30条小鼠线都准备好了，如下所示，可以观察到一年多以比较骨肉瘤的发作时间，发作频率和寿命。 1。SP7CRE; p53f/f（OS鼠标）2。SP7CRE; p53f/fggctδ/δ或ggctΔ/+3。 sp7cre; p53f/f ggctf/f或ggctf/+