脂質によるヘテロクロマチン制御を介した炎症調節機構の解明

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肥満症をはじめとする生体内の脂質環境の乱れは、メタボリックシンドロームの基盤病態である慢性炎症の要因になる。炎症の制御には、炎症関連遺伝子の発現を制御する転写因子 NF-κBの活性化機構が重要であり、飽和脂肪酸やプロスタグランジンなどの脂質がNF-κBの 活性化に関与することが知られる。一方、申請者は、核膜タンパク質lamin B receptor （LBR）が、ヘテロクロマチンを制御することで炎症を制御することを見出した。LBRは脂質代謝に関わる酵素活性を有しており、その発現が脂質環境によって変化する可能性が考えられた。本研究では、脂質によるLBRの発現制御機構の解析を通して、脂質がヘテロクロマチンの制御に関与するかを明らかにする。初年度は、ヒト正常繊維芽細胞TIG-7やヒト子宮頸がん由来Hela細胞を用い、培養中の脂質組成の変化やコレステロール合成の阻害剤スタチンの投与が、LBRの発現に与える影響をRT-PCR法で調べた。超速遠心法によって作成した脂質制限血清を、通常血清の代わりに10%の培地中濃度で細胞に処理したところ、LBRの発現量が有意に増加した。その際、LBRが関わる脂質代謝の最終産物コレステロールを加えることで、LBRの発現増加を抑制できた。コレステロール合成の阻害実験では、lovastatinを細胞に投与することで、LBRのmRNA量が2倍以上に増加することを確認した。また、脂質代謝酵素の転写因子SREBP1のノックダウンが、LBRの発現量を減少させることを確認した。LBRの遺伝子発現が、脂質の量的変化によって制御される可能性が示唆された。脂質環境の変化が、LBRの発現変化を通して、ヘテロクロマチンや炎症反応を制御するのかを引き続き解析する予定である。