Charakterisierung eines neuen Mausmodells für myloische Leukämie

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Hämatopoese bezeichnet die Bildung und Reifung der Blutzellen, ein komplizierter Vorgang, der die Proliferation und Differenzierung der Stammzellen im Knochenmark erfordert. Wichtige Regulatoren der Hämatopoese sind die Homeobox Transkriptionsfaktoren, und deren Veränderung kann schwerwiegende hämatologische Erkrankungen wie Leukämien oder Lymphome verursachen. Eine Untersuchung des Gastlabors hat ergeben, dass die Überexpression des Homeobox Gens Mixl1 im Knochenmark die Hämatopoese beeinträchtigt und akute myeloische Leukämie verursacht. Dieses Forschungsvorhaben soll die durch Mixl1 verursachte Leukämie charakterisieren. Wir werden die transformierte Stammzellpopulation in vivo und in vitro untersuchen. Die Identifizierung von Mixl1 Zielgenen wird einen Einblick in die molekularen Mechanismen der Transformation erlauben. Wir werden verschiedene, mutierte Mixl1 Konstrukte verwenden, um die Bedeutung bestimmter Proteindomänen beim verursachen der Leukämie zu analysieren. Teildifferenzierte, hämatopoetische Vorläuferzellen sollen aufgereinigt und mit Mixl1 transduziert werden, um deren leukämisches Potential zu testen. Die Untersuchung, welche hämatopoetischen Stammzellen durch Mixl1 transformiert werden können, wird ein besseres Verständnis der leukämischen Stammzelle ermöglichen. Wir werden eine neue, transgene Mauslinie für hämatopoetische Mixl1 Expression entwickeln, die die retrovirale Expression ablösen soll. Abschließend werden wir untersuchen, ob das humane, homologe Gen MIXL1 in Gewebeproben leukämischer Patienten exprimiert wird. Dabei soll die Bedeutung von MIXL1 als möglicherweise krankheitsverursachendes Onkogen im Menschen bestimmt werden.