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ピリミジン塩基合成系を標的とする抗トリパノソーマ薬開発モデルの確立

以嘧啶碱合成系统为靶点的抗锥虫药物开发模型的建立

基本信息

批准号：
10770110
负责人：
奈良武司
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

ピリミジン塩基合成系の第二酵素aspartate carbamoyltransferase(ACT)は、哺乳類では第1、第3酵素と融合した多機能蛋白として存在するが、クルーズトリパノソーマ(Tc)のACT(TcACT)は、単独の、調整サブユニットを持たない酵素として存在する。また、前年度の研究からTcACTは基質特異性が哺乳類酵素と大きく異なり(論文投稿中)、そのことから治療薬の標的候補としても有望であると考えられる。本年度はTcACTの高次構造解析のための結晶化を試みた。沈澱剤としてPEG及び硫安を用いて検討したが、現在のところ結晶は得られておらず、種々の条件について検討を進めている。またピリミジン合成経路のTcにおける特異性や哺乳類との相違点を、経路全体の分子進化の産物として位置付けた上で、ピリミジン合成に関わる全6酵素についてそれぞれ分子系統樹を作製した(投稿中)。その結果、第4、第6酵素を除く各酵素の系統樹上で、Tcは真核生物のごく初期に分岐したものと推定された。一方、Tcの第4酵素は酵母、乳酸菌のそれと同一のグループに属し、Tcが同酵素遺伝子を二次的に獲得したものと考えられた。この結果は第4酵素の生化学的性状と一致した。第6酵素は、Tcでは第6/第5の順に融合した蛋白(哺乳類では第5/第6の融合)で、トリパノソーマ科原虫に特徴的な細胞内小器官グリコソームに局在していると考えられている。第6酵素の分子系統樹を作製したところ、興味深いことにTcは好熱細菌や結核菌とのみグループを形成し、その起源が哺乳類型酵素とは異なること、生化学的にも哺乳類酵素とは異なる性質を持つことから、Tcの第6(第6/第5融合)酵素の、薬剤標的酵素としての可能性が示唆された。

The second enzyme in the synthesis system, aspartate carboyltransferase (ACT), is present in mammalian cells. The first and third enzymes are present in mammalian cells. TcACT is a matrix specific mammalian enzyme that is expected to be used as a candidate for therapeutic agents. This year, we will try to crystallize the high-level structural analysis of TcACT. The precipitation agent PEG and sulfur are used in the process of crystallization. The specificity of Tc in the synthetic pathway of mammals and the products of molecular evolution of the entire pathway are determined by the molecular phylogenetic tree of all six enzymes involved in the synthesis of DNA.(In submission) The results, the fourth and sixth enzymes, and the early stages of eukaryotic differentiation were estimated. The fourth enzyme, Tc, is the same as the first enzyme, and the second enzyme, Tc, is the same as the first enzyme. The results were consistent with biochemical traits of the fourth enzyme. The 6th enzyme, Tc, 6th/5th fusion protein (mammalian 5th/6th fusion protein), the small intracellular organ characteristic of protozoa, the small intracellular organ, the small intracellular organ, the small intracellular organ, The molecular phylogenetic tree of the 6th enzyme shows the possibility of the formation, origin, and properties of the 6th (6th/5th fusion) enzyme and the target enzyme of the 6th enzyme.